分子对接技术在新药研发领域中的应用进展

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1、第14卷第12期南阳师范学院学报Vol．14No.122015年12月JournalofNanyangNormalUniversityDec．2015分子对接技术在新药研发领域中的应用进展1，22212乔会晶，戴子茹，葛广波，徐少贤，杨凌(1．南阳师范学院生命科学与技术学院，河南南阳473061;2．中国科学院大连化学物理研究所药物资源开发研究组，辽宁大连116023)摘要:20世纪70年代，计算机辅助药物设计(Computer－AidedDrugDesign，CADD)正式发展为一门新兴技术．分子对接技术(Mole

2、cularDocking)作为计算机辅助药物设计的一种主要方法，目前已被广泛应用于新药研发的多个环节．本文不仅介绍了分子对接的基本原理、分子对接常用方法和常用软件，还着重介绍了分子对接在新药研发中的具体应用，包括药物发现阶段的早期虚拟筛选、药物作用靶点发现、药物潜在作用机制研究以及药物代谢位点的预测．此外，还对分子对接技术在新药研发领域的应用前景进行展望．关键词:分子对接;药物设计;软件;前景中图分类号:Ｒ918文献标志码:A文章编号:1671－6132(2015)12－0029－060引言新药研发是一项耗资巨大且周

3、期漫长的系统工程．为减少药物研发的盲目性并提高研发的效率，运用物理、化学、生物学和计算机等多学科相结合的技术方法进行合理药物设计成为当前药物研发的主要模式，其发现新药的成功率相对随机筛选有了显著提高，尤其是随着高性能计算机的发展和各种计算算法的完善，计算机辅助药物设计技术已图1在WebofScience(http://newisiknowledge．com)成为药物研发的一种主要方法，这不仅可以有效降输入关键词“docking”或者“dock”检索统计低药物研发的成本，而且还缩短了研发周期．分子对接技术作为计算机辅助

4、药物设计领域的极其重1分子对接的基本原理要的方法，不仅可以研究药物分子及其靶标之间的早期用来阐明配体－受体结合机制的原理是详细相互作用，还可以用来发现并优化药物先导E·Fisher于1894年提出的“锁－钥模型(lock-key物．分子对接是通过小分子配体与受体生物大分子model)”，如图2所示，配体进入受体的方式类似于的相互作用，预测其结合模式及亲合力，进而实现锁和钥匙，此时视受体和配体均为刚性结构，即在基于结构的药物设计的一种重要方法，其本质是两配体和受体进行分子对接的过程中，空间构象不发个或多个分子之间相互识

5、别的过程，该过程涉及分生变化．由于“锁－钥”原理的局限性，1958年D．子之间的空间匹配和能量匹配．由于分子对接操作E．Koshland提出了“诱导契合学说(inducedfitthe-比较简单，而且设备要求比较低，在过去的20多年ory)”，如图2，蛋白的活性位点通过与配体的相互里，发表的与分子对接相关的文章正逐年增加，如作用而发生变化，即蛋白与底物契合并发生结构变图1．分子对接技术成为国内外医药行业研究的热化，该原理说明在分子对接的过程中，配体和受体点问题，随之便出现了多种多样的分子对接软件．均被视为柔性结构．事

6、实证明，将配体和受体视为本文简要介绍了分子的对接原理和方法，重点阐述［1］柔性结构得到的对接结果更准确．了分子对接的一些常用软件及其应用．收稿日期:2015－10－08作者简介:乔会晶(1988—)，女，河南濮阳人，在读硕士，主要从事生物信息工程及计算生物学方面研究．通信作者:徐少贤(1965—)，河南南阳人，教授，主要从事有序的代数结构方面的研究．·30·南阳师范学院学报第14卷是刚性的，固定不变，只允许配体的构象在一定范围内变化，如固定某些非关键部位的键角和键长等．因为该对接方法兼顾了整个对接计算过程中的计算量和

7、模型的预测能力，因而广泛应用于小分子和大分子(酶或核酸)之间的对接．在药物的研发图2分子对接的两种对接模式和设计方面，该方法已得到了广泛的应用，通过固定受体蛋白的构象，并不断调整药物分子的化学结2分子对接方法分类构，使之相契合，从而得到药物分子的初步设计方案．2．1刚性对接2．3柔性对接即在对接计算的过程中，参与对接的分子的构即在对接计算过程中，允许配体和受体的构象象并不发生变化，只有分子的空间位置和姿态发生发生自由的变化，由于变量随着体系的原子数呈几［2］变化．由于在刚性对接中，受体和配体的空间形状何级数增长，因此

8、柔性对接方法对计算机软件、硬均被视为固定不变的，所以该方法简化程度较高，并件系统要求都比较高，还要求高精度的分子构象，且计算难度和计算量都较小，故适用于处理结构比因此其计算量非常大，耗时也较多，得到的对接精较大的分子，一般应用于模型建立后的初步分析．由度也比较高，适用于精确考察分子间的识别情况．于计算机硬件的飞速发展以及模拟软件采用了更高［4］