药物肝肾毒性幻灯医学

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1、药物对肾脏的毒性北京大学临床药理研究所齐慧敏流行病学资料据SFDA药品不良反应监测中心报告，我国近年来每年约有19.2万人死于药物不良反应，药源性疾病的死亡人数已达到主要传染病死亡人数的十倍以上。药源性肾脏疾病占34.2%药物对肾脏的毒性肾脏是药物中毒作用主要靶器官的原因药物的肾脏排泄过程肾脏排泄过程中药物的相互作用肾功能不全对药代动力学的影响肾功能不全对药物代谢的影响常用肾毒性药物及其肾脏损害肾脏是药物中毒作用的主要靶器官由于肾脏大量的血流灌注、肾小管浓缩、排泌的功能特点及髓质肾单位肾小管间质区域血液供应相对不足的特点成为药物中毒的主要靶器官。肾脏是药物中毒作用的主要靶器官一肾脏易

2、受药物损害的原因1肾脏血供应量大2内皮表面积大：与药物接触面积大3药物或排泄物在肾脏浓度高4肾脏对药物敏感性高，代谢率增高耗氧增高5老年人肾功能储备力下降，肾脏细胞线粒体减少，NaK–ATP酶功能紊乱药物的肾脏排泄过程肾小球的滤过是指当血液流过肾小球时，血浆中的水份及小分子物质进入肾小囊形成原尿的过程。原尿除不含大分子量蛋白质，其它成分与浓度和血浆基本一致。药物的肾脏排泄过程影响肾小球的滤过的因素滤过膜的通透性，分子量超过69000的物质如球蛋白、纤维蛋白原等，不能通过滤过膜。滤过分子电荷性质，阻止带负电荷的大分子滤过；带正电荷的大分子较容易通过内皮细胞层和基膜。药物的肾脏排泄过程肾小球

3、滤过作用的动力是有效滤过压肾小球有效滤过压=肾小球毛细血管血压－(血浆胶渗压+囊内压)肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate,GFR)：单位时间内肾脏生成的超滤液量称为肾小球滤过率。人体正常的肾小球滤过率为80-120ml/min。药物的肾脏排泄过程肾小管的重吸收：肾小管有重吸收功能。原尿中99%的水份被重吸收，葡萄糖被全部重吸收。近曲小管是重吸收的主要部位。肾小管的重吸收分为被动和主动重吸收。肾小管的排泌：肾小管排泌药物是主动转运过程，需有载体参与，有饱和现象。分泌机制相同的两类药物合用，可发生竞争性抑制。。肾脏排泄过程中药物的相互作用肾小管重吸收对药物的

4、相互作用的影响酸、碱性药可在肾小管内通过简单扩散重吸收。酸性尿液可使弱碱性药解离增大，重吸收减少，排出量增加。反之，碱性尿液可使弱酸性药解离增大，重吸收减少，排出量增加。肾小管重吸收对药物的相互作用的影响尿液PH改变对药物排泄的影响尿液PH排泄量增加的药物碱性水杨酸类、苯巴比妥、呋喃妥因、双香豆素、萘啶酸、链霉素、对氨基水杨酸酸性吗啡、哌替啶、抗组织胺药、美加明、氨茶碱、氯喹、奎尼丁、丙咪嗪肾小管重吸收对药物的相互作用的影响尿液PH对弱酸、弱减性药物转运的影响PH弱酸性药物弱碱性药物酸性解离少多脂溶性高低被动转运容易不容易碱性解离多少脂溶性低高被动转运不容易容易此片重读肾小管重吸收对药物

5、的相互作用的影响有机酸与有机碱类药物有机酸有机碱水杨酸、青霉素吗啡、奎宁呋喃妥因、新青II维生素B、新斯的明乙酰唑胺、先锋I肼苯哒嗪、普鲁卡因速尿、先锋V胍乙啶、美加明甲氨喋呤、噻嗪类利尿药多巴胺、度冷丁消炎痛、丙磺舒、组胺、氨氯吡咪氯磺丙脲5-羟色胺、妥拉苏林保泰松、PAS氨苯喋啶、季胺类化合物调节PH加速药物排泄解毒肾小管排泌对药物的相互作用的影响肾小管排泌对分泌机制相同的两类药物存在竞争性抑制。如丙磺舒和青霉素合用。两种酸类或两种碱类药物并用竞争载体。肾小管排泌对药物的相互作用的影响肾小管排泌竞争抑制药物药物竞争抑制的药物丙磺舒青霉素吲哚美辛、萘普生水杨酸丙磺舒、保秦松吲哚美辛、磺

6、胺苯吡唑双香豆素氯磺丙脲保泰松青霉素尿液PH对化疗药物作用的影响药物活性增强碱性环境酸性环境链霉素、卡那霉素、庆大霉素四环素、呋喃坦啶红霉素、先锋霉素茶啶酸酸化尿液的药物：NH4cl、vitc、Cacl2、乌洛托品+NH4cl→甲醛甲醛+磺胺→沉淀磺胺药+NH4cl→配伍禁忌肾功能不全对药代动力学的影响肾小球的滤过↓分泌功能↓引起药代动力学改变经肾排泄药物蓄积AUC↑T1/2延长影响药物分布容积Vd肾功能不全导致药物分布容积改变地高辛↓20-30%分布升高的药物甲状腺素、苯妥英、磺胺类、青霉素、强力霉素、二氮嗪、安妥明肾功能不全对药物血浆蛋白结合率的影响肾功能不全时，弱酸性药物血浆蛋白结

7、合率↓游离药物浓度↑（1）低蛋白血症（2）结合抑制物蓄积（3）白蛋白结合率发生改变，与药物亲和力↓慢性肾病a-酸性糖蛋白↑肾功能不全对药物代谢的影响肾脏具有代谢药物功能1-羟化酶改变，活性vitD3生物转化障碍。常用肾毒性药物及其肾脏损害常用肾毒性药物非甾体抗炎药、抗微生物药、化疗药、影响水电平衡的药物、其它药物、中药药物肾脏损害药物肾脏损害病理表现药物引起肾脏的不良反应的发病机制药物性泌尿系统损害的临床表现非甾体抗炎药包括：非那