药物化学教案-抗生素

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1、第十二章抗生素Antibiotics药物化学张彦文2011.06知识目标：学习目标掌握β-内酰胺类抗生素各种类型的基本结构和青霉素类典型药物的合成掌握大环内酯类、氨基糖苷类抗生素的结构特点掌握各类抗生素典型药物的化学结构与结构特点、理化性质、作用机制及作用特点熟悉各类抗生素的体内代谢或过敏反应及青霉素、头孢菌素、大环内酯类的结构改造了解抗生素的来源及新进展能力目标：学习目标能写出青霉素类、头孢菌素类的基本结构与主要结构特点，大环内酯类、氨基糖苷类抗生素的结构特点；能认识青霉素、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、克拉维酸、舒巴坦、氯霉素的结构式能应用各类抗生素典型药物的理化性质

2、解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题抗生素β-内酰胺类抗生素四环素类抗生素氨基糖苷类抗生素大环内酯类抗生素氯霉素类抗生素同步测试本章结构图简介定义:抗生素（Antibiotics）是某些微生物的代谢产物或合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对其他微生物有选择性抑制或杀灭作用的药物。抗生素按化学结构分为：β-内酰胺类四环素类氨基糖苷类大环内酯类氯霉素类其他类简介抗生素的抗菌谱青霉素类：G+有效，对G-抑制作用很弱。半合成的羧苄对绿脓有效。链霉素：主要对G-有效。氯霉素、四环素、红霉素:广谱抗生素，对立克次氏体及部分滤过性病毒有抑制作用。头孢菌素类:广谱抗生素多肽多烯类

3、:对霉菌有显著抑制作用。阿霉素、丝裂霉素C、博来霉素等有抗癌作用，称为抗肿瘤抗生素。抗生素杀菌作用的主要机制抑制细菌细胞壁的合成抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁殖。(β-内酰胺抗生素)抑制细菌蛋白质的合成使细胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷类，四环素类和氯霉素)抑制细菌DNA合成(多粘菌素)抑制细菌RNA合成损伤细菌细胞膜影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。头孢地嗪，亚胺培南耐药机制使抗生素分解或失去活性使抗菌的作用的靶点发生改变细胞特性的改变细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞抗生素的来源为：生物合成人工半合成或全合成简介抗生素的来源（生物合成）发

4、酵提纯溶剂法离子交换（树脂）法吸附法沉淀法第一节β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素的分类与结构特征分类青霉素类头孢菌素类非典型的β-内酰胺抗生素类碳青霉烯类单环β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂天然青霉素类半合成青霉素类按结构及作用特点分类基本结构β-内酰胺青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类单环β-内酰胺类β-内酰胺类抗生素的结构特征都有一个四元的β-内酰胺环。β-内酰胺环是平面结构。与N相邻的碳原子（2位）连有一个羧基。β-内酰胺环的α位连接一个酰胺侧链。抗菌活性与旋光性密切相关。相关链接β-内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑制黏肽转肽酶，阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌（见下图）。由于β-内酰胺

5、类抗生素的结构与黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸的末端结构和构象相似，使酶识别错误，不能合成黏肽，使细胞壁缺损，水分不断向高渗菌体渗透，导致细菌膨胀、裂解而死亡，呈现杀菌作用。β-内酰胺类抗生素的作用机制β-内酰胺抗生素的作用机制青霉素和粘肽的末端结构类似取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合不可逆的抑制肽聚糖转肽酶使其催化的转肽反应不能进行从而阻碍细胞壁的形成导致细菌死亡本类药物的毒性（选择性）哺乳动物细胞无细胞壁细菌细胞有细胞壁G+的细胞壁粘肽含量比G-高青霉素G对G+的活性比较高也造成其抗菌谱比较窄的原因青霉素类天然青霉素天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液

6、中提取得到，共有7种，包括青霉素G、F、X、K等。其中以青霉素G的作用最强且产量最高，具有临床应用价值。目前青霉素G虽然可以全合成，但成本高，所以还是以粮食发酵生产为主。相关链接青霉素的发现青霉素的发现纯属偶然：1928年9月的一天，从事葡萄球菌研究的弗莱明（AlexanderFleming）度假回来后发现在一个培养皿边上有一个青霉菌的菌落，周围的葡萄球菌没有生长，作为实验结果显然失败，因为他忘记给这个已经接种葡萄球菌的培养皿盖上盖子。但他没有把这个受到污染的培养皿丢掉，反而思考这种现象并推论污染培养皿的霉菌会产生一种能杀死葡萄球菌的物质。他称这种物质为盘尼西林（penicillin

7、），即青霉素，后来证明这种物质能够杀死许多种病原菌。1940年应用于临床，成为人类使用的第一个抗生素。1945年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖。青霉素类抗生素的结构特征基本结构：都有一个四元的β-内酰胺环，母核为β-内酰胺环并氢化噻唑环。β-内酰胺环是平面结构，但与稠合环不共平面，两环沿稠合边折叠。有一个羧基，β-内酰胺环的α位连接一个酰胺侧链。有3个手性碳原子，所有8个异构体中，只有绝对构型为2S、5R、6R者有活性。典型药物化学名：（2S，5R，6R）