863国家重大科技专项-新型重组人血管内皮抑制素的研究与开发

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1、申请编号：国家重大科技专项“创新药物和中药现代化”课题申请书课题名称:新型重组人血管内皮抑制素的研究与开发所属专题：生物技术药物及疫苗的研究与开发专项主题：创新药物品种研究申请人：雷清新联系电话：(0535)6383096传真：(0535)6391830申请单位：烟台荣昌生物工程股份有限公司通讯地址：烟台经济技术开发区荣昌路1号邮编：264006中华人民共和国科技部二OO二年六月一、课题内容摘要血管抑制剂抗肿瘤药物是一类新型治疗肿瘤药物，烟台荣昌生物工程股份有限公司申请国家重大科技专项课题《新型重组人血管内皮抑制素的研究

2、与开发》，拟通过开展此课题的研究完成（1）新型重组人血管内皮抑制素（YH-16）临床研究（2）血管内皮抑制素分子作用机理研究（3）新型重组人血管内皮抑制素（YH-16）生产工艺研究工作内容，希望达到（1）获得新型重组人血管内皮抑制素（YH-16）生产批文（2）了解血管内皮抑制素分子作用机理（3）达到每天生产100克新型重组人血管内皮抑制素（YH-16）的生产能力的研究目标。二、课题的意义和必要性随着人类科学研究的深入，征服癌症、治愈肿瘤成为人类对生命科学研究越来越急迫的要求。据统计，现在全世界有肿瘤患者7600万元，每年

3、新增1000万，死亡630万。我国现有患者500万，每年新增240万，死亡140万，肿瘤在我国已成为仅次于心血管疾病的第二位杀手。治疗肿瘤过去一般采用放、化疗的细胞毒药物，再加上激素的辅助治疗。细胞毒药物具有良莠不分，既杀死肿瘤细胞也伤害正常细胞的缺点，同时，细胞毒药物容易产生抗药性也是限制此类药物应用的主要问题。目前，世界范围的药物研究人员正在采用新的、非细胞毒药物进行肿瘤治疗的研究，这些药物包括信号传导抑制剂、肿瘤疫苗及血管抑制剂药物。美国哈佛大学儿童医学中心的JudahFolkman教授1971年提出通过抑制肿瘤血

4、管生长，从而达到抑制肿瘤生长的理论。随着三十多年的研究和发展，血管抑制剂药物已成为肿瘤治疗药物的“热点”之一，现在有三十多个血管抑制剂药物正在进行临床试验，国际上几乎每一个大的制药公司都有自己的血管抑制剂研究项目。随着临床应用研究的深入，血管抑制剂治疗肿瘤的理论研究也不断发展，每个月都有二十多篇相关论文发表，产业界已在血管抑制剂药物的研究与开发投入超过三十亿美元。与传统的放、化疗的细胞毒药物相比，血管抑制剂药物靶向肿瘤血管，目的是抑制肿瘤血管的生成。因为血管内皮细胞稳定、产生变异的机率低，所以血管抑制剂药物不易产生抗药性

5、，可以长期给药。另外，血管抑制剂药物毒性低，病人长期大剂量给药副作用低。这些特征决定了血管抑制剂药物良好的应用前景。血管内皮抑制素是由哈佛大学儿童医学中心JudahFolkman实验室发现，由于其完全“治愈”了小鼠肿瘤的显著功率，1998年5月8日美国纽约时报在头版报道了血管内皮抑制素的神奇疗效，引起全世界的轰动，血管内皮抑制素成为血管抑制剂药物中的“热点”，也一度成为肿瘤患者、美国国家癌症研究所竞向追逐、推进的研究项目。目前，美国已开始血管内皮抑制素的II期临床研究。在已完成的血管内皮抑制素研究工作中，美国公司及其他研

6、究单位遇到了如何提高疗效、降低生产成本等一系列问题，需要进一步的深入研究来解决这些问题。我国在血管抑制剂药物的研究与国外有相当大的差距，目前，仅有烟台荣昌生物股份有限公司的新型血管内皮抑制素（YH-16）进入了临床试验。开展此项研究的单位少，投入资金少，研究项目少等现状要求我国应该大力推进血管抑制剂药物。尤其是已开展的新型血管内皮抑制素（YH-16）的研究项目，在疗效及生产成本上都比美国具有优势，其特有的技术和知识产权表明我国在此研究项目的领先地位，继续开展新型血管内皮抑制素研究项目将推进此研究项目的产业化进程，将技术优

7、势转化成为产品优势。综上所述，鉴于国内肿瘤发病和研究现状，有必要开展新型血管内皮抑制素（YH-16）的研究，推进其面向产业化的研究进程。三、课题主要研究内容的国内外技术现状和发展趋势，以及与课题有关的技术领域的国内外专利申请和授予情况（1）血管内皮抑制素（Endostatin）的发现及研究现状JudahFolkman博士认为人体本身存在抑制肿瘤血管生长的因子，此因子与促使肿瘤血管生长的因子如（VEGF，bFGF）在正常情况下处于平衡之中,当人体产生肿瘤时这种平衡被打破。O’Reilly博士1997年报道发现了Endost

8、atin，采用E.coli生产的重组鼠内皮抑制素（RecombinantMouseEndostatin）的肿瘤生长抑制率达99%，加快了肿瘤细胞的程序死亡而使肿瘤处于休眠状态（Cell88,277～285,1997）。血管内皮抑制素（Endostatin）是胶原XVⅢ（CollagenXVⅢ）C端一个20KDa的蛋白