神经纤维瘤病的治疗进展

《神经纤维瘤病的治疗进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、万方数据生堡登经处型盘查!!!i生垒旦筮!!鲞筮!塑堡!也』盥!!翌!!!g，垒E堕!型坐■旦生卫—坠墨神经纤维瘤病的治疗进展李朋赵赋刘丕楠神经纤维瘤病(neurofibromatosis，NF)是一类常染色体显性遗传性疾病，主要包括1型NF、2型NF和施万细胞瘤病3个亚型。此类疾病表型差异性大，以神经系统肿瘤、皮肤病变和周围神经系统病变为主，引起多发的、渐进性的损害，给治疗带来了巨大困难。目前合理的措施包括对危险人群的筛查、早期诊断、密切随访，以及在NF自然病程发展特点的基础上建立多学科治疗的框架。本文从NF的发病机制、遗传学、临床表现以及治疗方法等方面的最新研究做一综述。一、1型

2、NF(NFl)NFl主要表现为全身多发的神经纤维瘤，部分患者可发生丛状神经纤维瘤及恶性外周神经鞘瘤(malignantperipheralnervesheathtumour，MPNST)⋯。目前手术是NFl的主要治疗手段，但丛状神经纤维瘤及MPNST缺乏包膜而易于侵袭，手术难以彻底切除，故术后容易复发’2J。NFl肿瘤抑制基因的产物为神经纤维瘤蛋白，该蛋白缺失后可引起Ras系统下游信号通路的异常激活¨o，主要为Ras／Raf／MEK／ERK信号通路(即MAPK信号通路)和P13K／AKT／mTOR信号通路MJ。Ras存在多种亚型⋯，现有的Ras抑制剂很难发挥有效的阻断作用。在Ras抑

3、制剂的Ⅱ期临床随机双盲交叉对照试验中，将丛状神经纤维瘤体积增大20％视为肿瘤进展，而Ras抑制剂未能有效延缓NFl患者丛状神经纤维瘤的进展¨o。lessen等¨1在动物实验中应用MEK抑制剂阻断MAPK信号通路，从而使NFl模型小鼠的神经纤维瘤体积明显缩小，有效抑制了裸鼠接种MPNST肿瘤的生长，并使MPNST接种小鼠的生存时间延长了一倍。AKT／mTOR／S6RP信号通路在MPNST的恶性进展中起着重要的作用，该信号通路的激活与NFl患者的不良预后明显相关‘4o。mTOR抑制剂可显著降低MPNST细胞的增生活性和侵袭能力，持续应用可有效抑制动物体内接种MPNST肿瘤的生长¨1，但其

4、未能使肿瘤体积明显缩小，停药后肿瘤仍持续进展。另外，针对肿瘤微环境、血管生成等机制的多靶点抑制剂索拉菲尼的I期临床队列研究中，9例丛状神经纤维瘤NFl儿童患者应用索拉菲尼治疗，中位用药时间约为7个月，药物未能使丛状神经纤维瘤体积明显缩小"J。DOI：10．3760／cma．J．issn．11301—2346．2015．04．029基金项目：国家科技支撑计划(2012BAll2803)；国家自然科学基金(81372715)；北京市自然科学基金(7112049)作者单位：100050首都医科大学附属北京天坛医院神经外科(李朋、刘丕楠)；首都医科大学北京市神经外科研究所(赵赋)通信作者：刘

5、丕楠，Email：liupinan@gmail．corn．综述．认知功能损害是NFl的常见症状，发生率可达50％以上⋯。有研究表明，NFl患者认知功能的损害与RaJERK信号通路的失调控有关【9]，动物实验表明，Ras抑制剂可有效改善NFl模型小鼠的认知功能¨0

6、。因他汀类药物具有抑制Ras信号转导的作用，相关研究中已将其应用于NFl患者认知功能损害的治疗。洛伐他汀的I期临床队列研究中，23例NFl儿童患者经洛伐他汀治疗3个月后，39％的患者的记忆功能得到显著改善⋯1；而辛伐他汀的随机双盲对照试验中，43例NFl儿童患者经药物治疗12个月后认知功能并无明显改善¨“。目前用于治疗NFl

7、的分子靶向药物以针对Ras信号通路的药物为主，已进行的临床药物试验未能取得理想的疗效，而MEK抑制剂的动物实验研究成果为其下一步的药物临床试验奠定了基础。此外，对NFl患者的认知功能损害的治疗也是当前研究的热点，洛伐他汀的药物临床试验虽已取得一定成果，但仍需较大规模的临床研究来验证。二、2型NF(NF2)NF2的特征性表现为双侧听神经瘤。13‘”o。由于听力的减退和丧失对患者的日常生活影响相对较大¨“，因此双侧听神经瘤往往是NF2治疗的重点。手术是治疗NF2的重要手段。Odat等¨纠的研究表明，当听神经瘤直径<1．5cm，且术前听力良好时，听力保存率可达71％；当肿瘤直径>2cm时，

8、手术听力保存困难。Szudek等¨刨根据NF2患者的个体情况采用不同的手术方案：若双侧听神经瘤直径<1．5cm，听力保存良好(纯音测听≤50dB，言语识别率1>50％)，可试行听力保存手术；若一侧听力丧失，而听力保存侧昕神经瘤较小(直径<1．5cm)，对听力保存侧肿瘤可进行临床观察或试行听力保存手术；肿瘤体积较大(直径>1．5～2．0cm)时行听力保存手术较为困难，可行非听力保存肿瘤切除术。Slattery等¨列认为，当听神经瘤造成听力下降时，为延长听力保