Nrf2-Keap1抗氧化系统与肝脏疾病

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1、研究生课程论文（作业）封面（2014至2015学年度第1学期）课程名称：兽医内科学专题课程编号：206332学生姓名：学号：年级：2014级任课教师:提交日期：2014年11月25日成绩：__________________教师签字：__________________开课---结课：第1周---第18周评阅日期：年月日东北农业大学研究生部制Nrf2-Keap1抗氧化系统与肝脏疾病（东北农业大学动物医学院，黑龙江哈尔滨150030）摘要氧化应激与肝脏疾病关系密切。Nrf2-Keap1是细胞抵御氧化应激的一

2、个重要调控系统，可诱导抗氧化酶及Ⅱ相解毒酶的表达，清除活性氧族，减轻细胞凋亡，本文对Nrf2-Keap1抗氧化系统进行概述，探讨其与肝脏疾病的联系。关键词：Nrf2-Keap1；氧化应激；肝脏Nrf2-Keap1AntioxidantSystemandLiverDisease（CollegeofveterinanryMedicine,NortheastAgriculturalUniversity,Harbin150030,China）AbstractOxidativestressandliverdisea

3、searecloselyrelated.Nrf2-Keap1isanimportantregulatorysystemcellsagainstoxidativestress,andcaninducetheexpressionofphaseⅡdetoxifyingenzymes,scavengingreactiveoxygenspecies,reducingapoptosis,ThisarticlemainlyreviewedNrf2-Keap1antioxidantsystem,discussingits

4、linkswithliverdisease.Keywords:Nrf2-Keap1;oxidativestress;liver引言Nrf2是一个由氧化应激介导的转录因子，伴随一系列下游目的基因以保护细胞。有研究表明Nrf2-Keap1抗氧化系统能增加肝脏抵抗氧化应激的能力[1]。1Nrf2的概述Nrf2首次从人类白血病细胞系（K562）的互补DNA文库中克隆出来，属于帽和领（Cap'n'Collar，CNC）转录因子家族成员，是一个由2.2kb的碱基对编码的相对分子质量为66000的蛋白质。Nrf2基因区

5、域含有6个功能区，分别被命名为Nehl-6，Keap1是其特异性受体，正常情况下Nrf2作用被Keapl抑制，在氧化应激等情况下与Keapl解离被激活，Nehl区中有一个亮氨酸拉链结构bZIP，bZIP与小Maf蛋白（smallMafproteins，包括MafG、MafK、MafF）形成异二聚体，识别抗氧化反应元件（ARE）上DNA基序（GCTGAGTCA）并与之结合，启动ARE调控的第Ⅱ相解毒酶及抗氧化酶基因表达，增加细胞对氧化应激和亲电子化学物质的抗性[2-6]。2Keap1的概述Keap1即Kel

6、ch样环氧氯丙烷相关蛋白1，也被称作INrf2。Keapl最初描述在胞质中锚定于肌动蛋白，对Nrf2起着重要的负调节作用。在生理状态下，Nrf2的N末端上Neh2结构与Keap1的C末端上Kelch重复区域结合，铆合在肌动蛋白细胞骨架上。Keap1有三个主要的区，N末端BTB区、一个连接片段（IVR）以及C末端肌动蛋白结合区（DGR）。Keap1的N末端，与其他BTB家族蛋白相似，是Cullin依赖性E3泛素连接酶的作用底物，可致使Nrf2泛素化并最终被Cullin依赖性E3泛素连接酶降解，所以BTB域是

7、Cul3/Rbx1诱导Nrf2降解时的中间接合物[7]。Keap1的C末端DGR区，对铆定Nrf2起重要作用[8]。3Nrf2与Keap1的相互作用Keap1在哺乳动物细胞中以同源二聚体形式存在，并以这种形式与一个单分子Nrf2结合。对于Nrf2与Keap1的结合，近来的研究提出了一个“铰链与门闩（hingeandlatch）”的相互作用理论。实验研究发现，Nrf2上Neh2域中存在2个不同的Keap1结合位点，即保守的29DLG31和79ETGE83基序，其可与Keap1上DGR域中一个独立重叠的部位紧

8、密结合，从而保证泛素的有效转移和Nrf2被蛋白酶体降解；在正常情况下，Keap1与高亲和力的ETGE基序结合后，可使Nrf2相对自由地移动，类似于“铰链”，而同时与低亲和力的DLG域结合后，严格限制了Nrf2使其靶赖氨酸处于与泛素结合的最佳位置，类似于“门闩”；而在化学/氧化应激条件下，由于Keap1失去与DLG的“门闩”式结合，导致Nrf2泛素化受阻，且同时因Nrf2上靶赖氨酸的位置出现偏差，Nrf2不再能被蛋白酶体降解，但