蛋白质构效关系和新型溶栓药物的设计与研制

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1、蛋白质构效关系和新型溶栓药物的设计与研制分子医学教育部重点实验室宋后燕2005-6-15蛋白质分子构效关系的研究遗传信息传递的中心法则基因转录反转录信息RNA蛋白质(表型)遗传信息决定蛋白质分子的结构和功能复制翻译蛋白质分子结构的研究一级结构高级结构X射线晶体衍射分析多维核磁共振计算机模拟蛋白质分子结构计算机模拟1.蛋白质分子结构的模型化：蛋白质分子结构的计算机化2.蛋白质分子结构的几何优化3.蛋白质分子结构构象分析4.蛋白质分子结构搜索5.蛋白质分子结构间相互作用(MolecularDocking)范德华作用静电作用弱非键相互作用疏水作

2、用计算机描述分子结构的表达方式碎片码线性码拓朴码蛋白质结构转换为计算机语言计算机作结构分析和处理(最简单、唯一的方式进行表达)拓扑码利用图论知识分子结构数学图原子(CHON)：结点不同原子用不同颜色表结点化学键：图中的边(单键、双键、芳香键等不同键用不同颜色)蛋白质分子结构模拟蛋白质分子结构的查询：如搜索分子力学计算分子动力学计算量子化学计算编码方式不足以表达蛋白质分子空间结构连接表：分子中所有原子、键及其空间关系提供信息原子信息：类型电荷坐标键信息：类型所连原子糖链金属离子其他特殊结构信息计算机工作站软件连接表(PDB数据库)(蛋白质分

3、子三维结构图)蛋白质分子模拟时常用算法1、分子力学方法(MolecularMechanics，MM)计算分子几何构型和能量原子设为大小不同橡皮球键设为长度弹簧蛋白质分子成为间谐振动力学模型Hook定律计算原子势能能量函数计算：一系列能量项的加和Etot＝Estr＋Ebend＋Etors＋Evdw＋Eelec＋……Etot分子总能量Etors两面角扭转能量Estr键伸缩能量Evdw范德华能量Ebend键角扭转能量Eelec静电能量2、分子动力学方法(MolecularDynamics,MD)以分子力学为基础设定势能函数和力场按经典牛顿力学运

4、动方程积分搜索蛋白质分子系统的运动和构型空间(基本设定：无限空间的平均＝系统整体的平均或构型空间的积分)常用积分算法：Verlet积分Becman算法Leap-Forq算法分子动力学方法用于：模拟多肽、蛋白质或低聚糖、寡糖的分子空间构型计算晶体(固相)或溶液中(液相)蛋白质分子空间构型分子动力学用于构象搜索时：用势能函数的梯度ΔiF表示Fi随机产生初速度以原子的初始坐标为起点计算t时刻时原子位置运动速度新构象给定时间内多次迭代分子的优势构象力场和势函数必须对每个待模建分子赋予一定力场。分子能量和分子结构之间关系就是分子力场函数(势函数)。分

5、子的能量看作分子内各原子的空间坐标的函数，即分子的能量随分子构型的变化而变化。分子力场函数由经验公式计算。3、量子力学方法(QuantumMechanic，QM)设定下列3个近似，计算分子轨道3.1.非相对论的量子力学(薛定谔方程)3.2.玻尔－奥本海默近似，将核运动和电子运动分开考虑3.3.轨道近似原子轨道组合后表示分子轨道蛋白质分子中特殊结构(金属元素、糖、脂等)没有合适力场参数选用量子力学计算法进行优化反应过渡态极化状态特殊电子云量子力学方法计算量和代价很大分子力场函数构成：1、键伸缩能(bond)2、键角弯曲能(bondangle)

6、3、两面角扭曲能(dihedralangel)4、非键相互作用(nonbondedinteraction)5、交叉能量项分子能量和构型函数：1、各种不同原子在不同成键状况下的物理参数，键长、键角和两面角等。2、这些参数来自实验或量子化学计算。蛋白质分子间相互作用：1、成键作用2、非成键作用表：蛋白质之间的4种非键相互作用(水溶液中)非键相互作用类型稳定化能(kJ·mol–1)1.氢键作用中性基团作用肽键作用8-128-122.静电作用吸引排斥42-213.疏水作用4-84.范德华作用4非键作用：力场方法计算成键作用：量子化学计算蛋白质分子

7、对接模建：低精密度构象搜索对搜索到的构象，用能量函数打分、分离、筛选对高分构象作结构优化、能量评价判定分子对接模拟图蛋白分子对接：1、实时图形对接2、自动对接实时图形对接：1、以对接的蛋白质分子晶体结构为基础2、计算结合部位各种表面性质(静电、氢键、疏水键分布)3、计算对接表面性质4、按互补匹配原则，对接到结合部位计算机工作站分子模拟软件分子对接容易模拟自动对接：1、蛋白质表面结构计算和模拟(MS法)2、两分子蛋白质分子表面结构匹配(口袋、凹槽······)3、匹配取向和优化参考实施例：1、葡激酶分子单体三维结构模拟2、2分子葡激酶分子与微

8、小纤溶酶对接蛋白质构效关系研究中运用的理论和技术基础计算机分子结构和分子对接模拟晶体结构分析(固相结构)核磁共振(液相结构)分子动力学计算：生物传感器LC/MS、噬菌体展示t-