药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学

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1、第七章药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学●药物血浆蛋白结合（简称结合）系指药物小分子与血浆蛋白大分子之间的可逆性相互作用而言。第一节浓度依赖性血浆蛋白结合及其引起的非线性动力学一、理论基础1.浓度依赖性结合的含义与血浆蛋白有高度亲和力的药物，其结合程度与药物浓度密切相关，这种结合称为药物浓度依赖性结合，简称为浓度依赖性结合。2.浓度依赖性结合引起非线性动力学的原理药物与血浆蛋白结合之间的关系可根据质量作用定律用下列方程式加以描述：CB＝KnPCF/1+CF（7-1）CB、CF分别为结合型及游离型药物克分子浓度，K为结合常数，P为血浆蛋白的克分子浓度，n为结合位点数（假定只有一类结合点）。（7-

2、1）式右侧分子、分母各用K除，则：CB＝nPCF/(1/K+CF)（7-2）若1/K>>CF,（7-2）式可简化为CB=nPCFK（7-3）由于总药物浓度Ct为CB与CF之和，则结合型药物分数FB可用下式表示：FB＝CB/Ct＝nPCFK/nPCFK+CF＝nKP/1+nKP（7-4）n、K、P均为常数。（7-4）表示1/K>>CF，即药物与血浆蛋白亲和力很低时，FB为一常数，其值为nKP/(1+nKP)。只有在这种情况下，结合才是线性的，即亲和力很低的药物在其浓度改变时，结合型与游离型药物分数（FB与Fu）均保持不变(见图7-1)。结合常数仅为102mol-1的药物，几乎是一条与X轴平行的

3、直线。此时消除速率常数接近一个恒定值，总药物浓度的消除按恒比进行，其血药浓度的衰减符合一级动力学。但当药物具有高度亲和力时，K值大，（7-2）式中1/K>>CF的假设不能成立，（7-4）式亦不能成立，由图7-1可知，当药物浓度改变时，FB及Fu不恒定，随药物浓度而变化，结合变为非线性，即结合呈现明显的浓度依赖性。当药物浓度随时间衰减时，Fu越来越小，消除变得相对越来越慢，此时总药物浓度的衰减不按恒比进行，即血药浓度的经时变化不呈一级动力学函数关系。这表现在对数浓度-时间曲线发生弯曲，依据结合对清除率及表观分布容积影响程度的不同，曲线可表现为下凹或上凸。血浆药物浓度（mol·10－3）图7-1

4、药物与血浆蛋白结合的浓度依赖性(a)结合药物分数(FB)与血浆药物浓度之间的关系；(b)游离药物分数（Fu）与血浆药物浓度之间的关系。曲线上的数字表示药物与血浆蛋白的结合常数（K）二、浓度依赖性结合引起的非线性动力学的特点1.转运机制的可饱和性结合引起的非线性动力学和代谢引起的非线性动力学一样，其动力学过程亦呈现转运机制的可饱和性。对于前者，由于血浆蛋白上的结合位点有限，随浓度不断提高，结合愈趋于饱和，FB变小，而Fu则变大。当K较大（通常K>104）时，以及在药物浓度较高时，这种结合能力的饱和现象愈明显，图7-1中的K>104的两条曲线出现明显转折，此时浓度依赖性结合引起非线性动力学十分显

5、著。2.半衰期随剂量增加而缩短对于高度结合的药物，特别是亲和力很强、结合位点数有限的酸性药物，其超饱和浓度（剂量）和饱和内浓度（剂量）相对比，有不同的动力学特征。突出表现在剂量增大时，t1/2反而缩短。例如，保泰松低剂量时，t1/2达3天左右，高剂量时，t1/2仅3h因剂量增大，Fu升高，可用于消除的药物相对增加（只有游离药物可供消除）。对于浓度依赖性结合引起的非线性动力学来说，结合能力的饱和并不意味着消除机制（代谢或排泄）的饱和；而对于剂量依赖性代谢引起的非线性动力学，剂量增大，t1/2延长。例如，水杨酸剂量300mgt1/23h10g20h3.血药浓度及药-时曲线下面积随剂量增大而呈

6、低比例增加浓度依赖性结合还将导致剂量与浓度之间的非线性关系。这类药物给药剂量增加，血药浓度即血浆总药物浓度并不成比例增加，其总药物浓度-时间曲线下面积（AUCt）与剂量亦不成比例，并低于其剂量比。丙吡胺在治疗剂量时出现明显的浓度依赖性结合给药150、200、300mg，AUCt分别为100mg剂量的1.3、1.6及2.0倍，低于剂量比。在剂量依赖性代谢引起的非线性动力学中，当剂量超过酶代谢能力时，血药浓度及AUC均随剂量增加而呈现超比例增加，如苯妥英、水杨酰胺等。因为酶代谢能力饱和后，由一级动力学转为零级动力学。4.超饱和剂量的药理作用远大于根据饱和内剂量所预测的作用强度。医药工作者必需了解

7、给药方案产生的血药浓度是否接近或超过血浆蛋白的最大结合能力，多数药物的有效治疗浓度远低于血浆白蛋白浓度，其剂量的改变不致超过结合饱和点，所引起的动力学及药理作用强度改变不明显；但对某些药物，例如氯贝特保泰松水杨酸盐丙吡胺丙戊酸对血浆蛋白具有高度亲和力，在治疗剂量下即可引起明显的浓度依赖性结合，当剂量超过血浆蛋白结合能力时药理作用强度明显增强，出现种种不良反应。例如水杨酸治疗风湿病，每天剂量达4g，大