蛋白多肽类药物的药物代谢动力学课件

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1、第8章蛋白多肽类药物的药物代谢动力学12蛋白多肽类药物的药代动力学十分复杂，这类药物是生物大分子,与传统的化学合成药物小分子在理化性质和体内过程等方面均有显著不同，其药动学特点和规律亟待阐明。该类药物的动力学研究不仅要解决相关理论问题，而且要求发展和应用新技术、新方法和建立新体系。3第1节蛋白多肽类药物的体内过程蛋白多肽类药物的体内过程相当复杂。化学结构特殊，其生理活性和体内过程不仅与其一级结构，而且与其二级和三级结构有关，作用强，用药剂量小，生物体内存在大量相似物质的干扰，在体内经受广泛的蛋白降解作用以及

2、血液中存在多种不同类型的结合蛋白，如抗体、受体、受体拮抗剂等4一、蛋白多肽类药物的吸收和生物利用度蛋白多肽类药物的吸收呈现明显的给药途径依赖性。(一)口服吸收多种屏障作用导致口服生物利用度很低，以致绝大多数蛋白多肽类药物口服后不能产生足够的有效血药浓度。这些屏障包括：●吸收屏障分子量大极性较强具有较低的分配系数和扩散性能使其不易为亲脂性生物膜摄取，故很难通过胃肠道吸收。●酸屏障该类药物对胃液的强酸性（pH1~2）敏感，易被胃酸分解破坏。5●酶屏障胃肠道存在大量的酶，如胰丝氨酸蛋白酶中的胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶及

3、弹性蛋白酶以及胃液中的胃蛋白酶都对蛋白分子产生消化降解作用。多数蛋白多肽类药物口服生物利用度很差，通常仅为2~3%，从而绝大多数这类药物不能采用口服途径给药。仅极少数肽类可供口服给药，如环孢素，由于其独特的分子结构（环状十一肽）使其成为高度脂溶性并对酶相对稳定，通常制成油溶液供口服用，即使如此，其口服生物利用度亦差，且高度可变（从2%至92%），多种生理因素可影响其胃肠吸收。已知，肽类化合物中二肽和三肽尚可借助于主动机制通过肠黏膜吸收，但这种转运方式显示有明显的立体选择性，含D-型氨基酸的肽类通常吸收差，如氨

4、基末端的氮原子或肽键甲基化或羧基末端转变为酰胺结构，则吸收进一步减少。6(二)皮下注射该类药物皮下注射给药可避免体循环前的首关效应，吸收明显好于口服给药，但由于蛋白酶的普遍存在，这类药物也可部分受到皮下注射组织存在的蛋白酶的代谢破坏，致其生物利用度亦不理想如重组细胞因子皮下注射通常生物利用度低于70%。7(三)鼻腔给药鼻吸收远大于口服途径：●鼻黏膜上皮存在众多微绒毛而具有较大的表面积●鼻黏膜具有广泛的血管网而成为亲脂性和亲水性药物的较好的吸收部位，同时给予吸收促进剂可使肽类药物鼻吸收远大于口服途径。这些肽类包

5、括▲黄体激素-释放激素（LH-RH），▲丙氨酸-赖氨酸-促肾上腺皮质激素（Ala1-Lys17-ACTH），▲胆囊收缩素八肽，▲-硫代苯基青霉素以及头孢菌素类等，▲胰岛素在大鼠的鼻吸收达30%，且吸收迅速，由于这一点，鼻吸收途径引起了人们的很大兴趣。8●避免了肝脏的首关效应，●拟首关效应（pseudo-firstpasseffect）。鼻上皮的嗅觉区内的细胞色素P450活性甚至高于肝脏，主要由于NADPH-细胞色素P450还原酶含量较高（约高3~4倍），已发现在鼻黏膜中也存在肝脏中的三类可诱导的细胞色素P4

6、50同工酶，在鼻上皮中也发现第Ⅱ相结合反应活性。●鼻腔给予的多肽类药物的生物利用度与其分子量显著相关[3]，▲对于分子量小于10kDa的分子不需加入生物黏附剂和促进剂，常可产生足够量的药物进入体循环，生物利用度在1~10%左右。▲较大分子，例如干扰素，人生长激素等即使使用生物黏附性给药系统，其较大的分子亦阻碍药物的有效吸收。肽类药物的吸收能够通过应用酶抑制剂而改善，某些表面活性剂如胆盐可使蛋白变性而抑制蛋白水解酶，从而增加蛋白多肽药物的吸收。在鼻黏膜中主要的酶类有▲氨基肽酶、▲肽链端解酶▲肽链内切酶。9氨基肽

7、酶酶抑制剂:阿吗他定（amastatin）贝他定（bestatin）如鼻内单独给予lmg/kg人生长激素（rGH）溶液后的平均血药浓度显著低于rGH与以下2种氨基肽酶抑制剂的联合：0.015%阿吗他定（amastatin）以及0.015%贝他定（bestatin）。表面活性剂:羟乙酸钠（sodiumglycolate）与促肾上腺皮质激素-释放激素（CRH）同用可使后者的鼻内给药生物利用度达100%。但表面活性剂的促渗效果因不同药物而异，如同样的羟乙酸钠对生长激素释放激素GHRH的促渗作用较弱，鼻内给予（GHR

8、H）的生物利用度仅为7.1%。10鼻腔途径目前已成为肽类药物静脉外给药的颇受重视的重要给药途径，不少这类药物已制成喷鼻剂或滴鼻剂用于临床实践。最早被采用的肽类药物为垂体激素，如催产素、加压素及其类似物，其中去氨加压素由于鼻腔吸收良好，不良反应少，已成为尿崩症治疗的首选给药方法。醋酸布舍瑞林(LH-RH类似物)已有鼻内喷雾剂商品，其鼻腔给药是仅次于注射的有效给药方式。胰岛素鼻用制剂已在美国有商品出售。