自由基损伤学说及抗氧化剂

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1、广东药学院药理系自由基损伤学说及抗氧化剂周四桂1铁器在空气中暴露日久会生锈，洁白的银器也会由于氧化变黑。人的机体与金属一样也会受到氧化而导致“生锈”，罪魁就是自由基。21956年英国分子生物学家Harman首次提出：“氧化应激决定寿命”，即自由基衰老学说，认为衰老是自由基引起的组织随机毒害的结果。Harman,D.J.Gerontol.1956;11:298-300氧化应激是由于氧自由基过量生成和(或)细胞内抗氧化防御系统受损,导致氧自由基及其相关代谢产物过量聚集,从而对细胞产生多种毒性作用的病理状

2、态。3生成增加，消除减少PhysiolRev.2002;82:47–95.4FreeRadicalBiology&Medicine(IF=5.423)FreeRadicalRes(IF=2.878)AntioxidRedoxSignal(IF=8.456)RedoxReport(IF=1.732)Journalsofimpactfactor5ImpactFactorDistributionsIF>10.0=102journals(1.6%)EliteIF>5.0=228journals(3.6%)E

3、xcellentIF>3.0=597journals(9.3%)VeryGoodIF>2.0=869journals(13.5%)GoodIF>1.0=2,020journals(31.5%)FairIF<1.0=2,601journals(40.5%)PoorFromatotalof6,417SCIindexedjournalsasofMarch,20086自由基的概念7自由基（Freeradicals）是指外层电子轨道带有一个或多个未成对电子的分子、原子、离子或者基团。8活性氧（ROS）是指分子

4、氧在还原过程中的一系列中间产物。活性氧包括以自由基形式存在和不以自由基形式存在的具有高活性的中间产物。O2·-H2O2OH·SODCat活性氧自由基活性氧自由基GPX9常见自由基的理化性质10常见自由基活性氧（ReactiveOxygenSpecies,ROS）活性氮（ReactiveNitrogenSpecies，RNS）以碳、氧、氮或硫原子为中心的自由基11活性氧（ROS）O2·-H2O2OH·SODCatNO.+O2·-→ONOO-活性氮（RNS）过氧亚硝基阴离子12超氧阴离子(O2·-)化

5、学性质：O2·-在细胞内可直接导致DNA损伤，并可使过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和肌酸激酶失活，其细胞毒性作用主要通过衍生产生H2O2和OH·。清除：细胞内有SOD起清除作用。13过氧化氢(H2O2)化学性质：H2O2的性质较稳定，半衰期最长，可以穿透大部分细胞膜，因而可以发挥重要的信使功能，但这一特性也增加了其细胞毒作用。清除：H2O2在体内可经过氧化氢酶作用降解为水和氧气。“长效”“稳定”14羟自由基(OH·)化学性质：OH·是已知活性最强的氧化剂，化学性质极为活泼，几乎可以与所有细胞成分发生

6、反应，对机体危害极大。但是由于其作用范围小，仅能与它的邻近的分子反应。清除：主要通过抗坏血酸、GSH（或其他的硫醇）、褪黑色素、NADPH等活性物质及细胞色素P450体系降解和清除。“寿命短”“稳定差”15过氧亚硝基阴离子（ONOO-）化学性质：ONOO-作为一种强氧化剂，可以介导蛋白巯基和非蛋白巯基的氧化，并可氧化细胞膜脂、蛋白及DNA，导致细胞损伤和疾病的发生或介导信号转导。降解：在碱性条件下，ONOO-比较稳定。一旦质子化，立即分解产生类羟基和NO2自由基。1617机体对自由基的防御1819氧

7、化应激与心血管疾病20在生理情况下活性氧可维持在极低水平，参与机体生长发育的调控，信号转导、诱导增殖与分化、诱导凋亡，调节运动等多种生理过程，在生物体内发挥着重要的功能。生成增加，消除减少机体损伤21动脉粥样硬化是动脉硬化性血管病中最常见的一种。动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样。引起管壁增厚变硬、失去弹性和管腔缩小。2223氧化应激与动脉粥样硬化ATVB.2005;25:29-38.24AT1ReceptorAngIIThrombinPDGFTNF-αNADPHOxidaseAcitvityO2.-

8、NADPH氧化酶与动脉粥样硬化AT1ReceptorAntagnoistLackofp47phox25氧化应激与高血压26自由基的信号转导途径27氧自由基参与信号转导通路EGFReceptorProteinTyrosinePhosphatasesInsulinReceptorKinaseActivityCytoplasmicProteinKinasesMAPKCascadesProteinKinaseCIsoformsCytosolicCa2+Concentratio