肿瘤多因素多步骤发病机制

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1、第三章肿瘤多因素多步骤发病机制2009年9月病理学教研室郑建明学习目的与要求1、掌握肿瘤病因中的环境因素和遗传因素2、掌握肿瘤发病的多阶段理论3、熟悉肿瘤发生过程中的环境因素与遗传因素间的相互作用4、了解肿瘤病因的研究进展◆肿瘤的发生、发展涉及到多种因素的相互作用，呈现多阶段、多步骤变化特征的病理过程◆肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用，经过长期演化最终导致的获得性的环境因素体细胞基因组的突变遗传性突变化学致癌物↓↓（基因因素）电离辐射激活促进生长的灭活肿瘤生物致癌因素癌基因抑制基因（病毒、HP、寄生虫）↓改变了的基因产物的表达和调节性基因产物的丧失

2、↓多克隆性增生↓附加↓突变转化和恶性肿瘤单克隆性增生演进过程附加突变异质性第一节环境致癌因素一、化学致癌因素◆1775年，PercivallPott发现童年时当过烟囱清扫工的男性患阴囊癌的比例增高◆100年之后，Volkman和Bell观察到与石蜡油和煤焦油接触的工人易患皮肤癌◆此外，德国科学家Rehn报道接触苯胺的工人能发生泌尿道膀胱肿瘤◆1915年，Yamagiwa和Ichikawa反复用煤焦油涂擦兔耳成功地诱发了皮肤癌◆Cook等，相继证明多种化学致癌物与动物肿瘤有关◆随着现代工业的迅速发展，新的化学致癌物（chemicalca

3、rcinogen）与日俱增，近几年来，通过流行病学与病因学研究证实，对动物有致癌作用的化学物质已达2000余种，其中有些可能与人类肿瘤的形成有关。（一）化学致癌物的分类按作用方式◆直接致癌物◆间接致癌物◆促癌物1、直接致癌物（directcarcinogen）是指这类化学物质进入机体后能与体内细胞直接作用，不需代谢就能诱导正常细胞癌变的化学致癌物。特点：（1）致癌力较强（2）致癌作用快速如：各种致癌性烷化剂、亚硝酰胺类致癌物等。是指这类化学物质进入体后需经体内微粒体混合功能氧化酶活化，变成化学性质活泼的形式方具有致癌作用的化学致癌物。广

4、泛存在于外界环境常见的有多环芳烃、芳香胺类、亚硝胺及真菌毒素等。2、间接致癌物（indirectcarcinogen）3、促癌物：或称肿瘤促进剂（tumorpromotingagent）单独作用于机体内无致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤形成。常见的促癌物有巴豆油（佛波醇二酯）、糖精及苯巴比妥（PB）等。根据化学致癌物与人类肿瘤的关系◆肯定致癌物◆可疑致癌物◆潜在致癌物1、肯定致癌物是指经流行病学调查确定并且临床医师和科学工作者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物。2、可疑致癌物具有体外转化能力，而且接触时

5、间与发癌率相关，动物致癌实验阳性，但结果不恒定，此外，这类致癌物缺乏流行病学方面的证据。3、潜在致癌物一般在动物实验中可获得某些阳性结果，但在人群中尚无资料证明对人具有致癌性。表3-1与人类肿瘤有关的部分致癌物肯定致癌物可疑致癌物潜在致癌物砷及砷化物丙烯晴氯仿联苯胺碱性品红DDT苯黄曲霉毒素亚硝基脲石棉二甲基硫酸盐镉及镉化物铬及铬的化合物镍及镍化物四氯化碳2-萘胺氮芥二甲基肼氯乙烯铍及铍化物钴、硒、铅、汞4-氨基联苯菲那西丁肼（二）化学致癌物的代谢活化一般将未经代谢活化、不活泼的间接致癌物称为前致癌物（precarcinogen）经过体内代谢转变为化

6、学性质活泼，寿命极短的致癌物称为近致癌物（proximatecarcinogen）。近致癌物进一步转变为带正电荷的亲电子物质，称为终致癌物（ultimatecarcinogen）。前致癌物近致癌物终致癌物Precarcinogensproximatecarcinogensultimatecarcinogens◆终致癌物与DNA、RNA、蛋白质等生物大分子共价结合而导致它们的损伤，从而引起细胞癌变◆其中DNA是终致癌物攻击的主要目标◆终致癌物与DNA结合导致DNA的化学修饰，形成致癌物-DNA加合物◆在间接致癌物的代谢过程中涉及到一系列的酶类，

7、其中最重要的活化酶是混合功能氧化酶系统，包括细胞色素P450和P448◆细胞色素P450（cytochromeP450,CYP450）基因多态性与肿瘤关系的研究已逐步成为肿瘤分子流行病学研究的热点◆细胞色素P450是一个超基因家族◆哺乳动物中，至少可分成10个家族，包括100多个基因◆CYPs表型和基因型的遗传多态性决定了不同个体对不同致癌物代谢的差异性和肿瘤的易感性◆细胞色素P450主要存在于内分泌组织、平滑肌组织、肝、肾、肺、脑及脂肪组织中的滑面内质网上，在线粒体中也可检测出它的活性CYP450催化前致癌物终致癌物细胞内生致癌或致突变

8、物大分子水解产物排出体外（三）DNA加合物的形成◆终致癌物与DNA结合导致DN