耐药革兰阳性球菌感染的治疗进展

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1、耐药革兰阳性球菌感染的治疗进展中南大学湘雅医院徐秀华一、耐甲氧西林/苯唑西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的感染MRSA从发现至今感染几乎遍及全球，已成为院内感染的重要病原菌之一，在大型教学医院MRSA占全部金黄色葡萄球菌感染的60%—80%。MRSA特点是具有一外来基因mecA，它负责编码PBP2a，PBP2a可以替代4种PBP的功能。Ⅰ、常见感染PBP2a对β-内酰胺类药亲和力低，使得MRSA对所有青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯、青霉烯类和β-内酰胺酶抑制剂均耐药。MRSA还可通过改变抗生素的作用靶位、产生修饰酶、降低膜通透性等不同

2、机制，对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹诺酮类、磺胺类、利福平产生不同程度的耐药，惟对万古霉素、替考拉宁敏感。在不宜用万古霉素又无新药供应时：（1）在体内和体外实验中均发现头孢哌酮/舒巴坦能增加头孢哌酮对PBP2a和PBP4的亲和力，对MRSA的抗菌效力增加；（2）亚胺培南导致细菌细胞自溶的作用可因头孢替安的协同而增强。亚胺培南先引起细菌细胞壁的破损，而头孢替安则加速了细菌的自溶过程。（3）磷霉素分子量小，在菌体内形成高浓度，对MRSA的PBP2a亲和力强，并对细菌生物被膜有破坏或抑制其生成，与拉氧头孢先后联合使用，对MRSA

3、有一定效果。二、对糖肽类中介耐药金葡萄（GISA）感染Michael发现万古霉素与β-内酰胺类产生协同效应，耐药性越高，协同性越好。Wong等研究发现万古霉素+氨苄西林-舒巴坦对GISA活性增高。Hanaki等发现替考拉宁与β-内酰胺类抗生素联用对GISA有协同作用。其协同强度依次为：亚胺培南＞美洛培南＞氟氧头孢＞氨苄西林-舒巴坦。协同作用机制可能与它们分别作用时于细胞壁生物合成的不同环节有关，但两者联用对MRSA无协同作用。除上述外对GISA还可以万古霉素联合利福平、丁胺卡那、第四代喹诺酮类药物。三、耐青霉素肺炎链球菌肺炎(PIS

4、P、PRSP)PISP：大剂量青霉素仍然有效。1200万u～2400万u/日，分次给药。其血浓度可显著超过细菌MIC。PRSP：仍可用大剂量青霉素，无效改用头孢曲松；再无效，头孢曲松联合万古霉素治疗。CLSI/Nccls标准：MIC：敏感≤0.06mg/L；中介0.12～1.0mg/L；高度耐药≥2.0mg/L。苯唑西林抑菌圈：敏感≥20mm，中耐或高耐≤19mm。部分对头孢曲松和头孢噻肟缺乏敏感性的菌株仍然对青霉素敏感。达到20mg/L血清浓度持续静脉性的青霉素剂量肌酐清除率(ml/min)12h持续静脉注射剂量单位体重给药量(万

5、u/kg)70kg成人总给药量(百万u)12517.512608.56406.54.5204.53＜1032链球菌（PRSP）和流感嗜血杆菌的T＞MIC抗菌药物给药剂量/mgT＞MIC/%PSSPPISPPRSP流感嗜血杆菌阿莫西林/克拉维酸875-125，2次/d100503242头孢克洛5003次/d46000头孢呋肟5002次/d7341035头孢丙烯5002次/d7838018头孢克肟4001次/d480088头孢曲松10001次/d1007842100目前方案1.青,头孢类当%T>MIC=40~50%时即可用2.莫西沙星3

6、青,头孢类加大环类4.厄他倍南,万古在必要时用四、耐万古霉素肠球菌（VRE）感染美国Lautenbach等报导，1989年至1993年，住院病人院内VRE感染率从0.3%增至7.9%，ICU病人则从0.4%增至13.6%。有暴发流行报导。对β内酰胺类抗生素的完全或相对耐药是由于产生了低亲和力青霉素结合蛋白所致。另一方面细菌对万古霉素产生耐药的基础是细菌细胞生成一种末端独特的前体，使万古霉素不能与之结合。1、按药敏选药：以氨苄青霉素、庆大霉素、万古霉素、替考拉宁、红霉素、氯霉素、利福平、多西环素、米诺环素和氟喹诺酮类作药敏试验。2、经

7、验用药有：高剂量氨苄西林/舒巴坦、替考拉宁、多西环素、杆菌肽、呋喃妥因。3、Lautenbach报导51例VRE菌血症患者用氯霉素进行治疗，36例有明确临床疗效。34/43例血中细菌被清除。五、A组β-溶血链球菌所致坏死性筋膜炎坏死性筋膜炎，既往称为“链球菌坏疽”，为皮下深部感染，导致进行性筋膜和脂肪坏死，早期表皮可不受损。由于产气荚膜梭状芽胞杆菌、败血梭状芽胞杆菌和金黄色葡萄球菌均可引起相似的病理过程，其后即统称为坏死性筋膜炎。自80年代中期以来随着侵袭性A组链球菌感染的增加，坏死性筋膜炎的发病率也随之急剧增加。链球菌与宿主发生作

8、用的第一步是通过其分泌的植物血凝素与宿主细胞表面结合，进而不断繁殖。目前认为坏死性筋膜炎及TSS的发病机理均与超抗原有关。1993年美国CDC专门制订了坏死性筋膜炎的诊断标准（见下表）：坏死性筋膜炎的诊断标准一、确诊病例1、累及筋膜的