兽医生物制品学第八章兽用疫苗生产与质量控制

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1、疫苗生产工艺介绍疫苗生产基本条件疫苗生产工艺流程生产中影响疫苗质量的关键环节疫苗抗原制造技术介绍疫苗检验疫苗保存1、疫苗生产基本条件产品批准文号菌（毒）种疫苗《制造及检验规程》GMP厂房、设施和仪器设备产品批准文号农业部颁发批准文号GMP证书(具备该疫苗生产线)产品复核检验(具备生产该疫苗的能力)标签、说明书样稿审查(符合规程规定)省级文号？菌（毒）种菌（毒）种是疫苗生产必备的原材料，国家对菌（毒）的保管和使用有严格的规定和限制（生物安全问题）。生产疫苗的菌（毒）种来源：中国兽医药品监察所或新兽药转让单位。菌（毒）种保管和使

2、用：基础种毒由中国兽医药品监察所或其委托的保管单位进行生产、鉴定和保管，生产用种子批由企业生产、鉴定和保管。菌（毒）种分类菌（毒）种分强毒和弱毒强毒：通常指从得病动物体内分离到的致病毒株，只能用于制造灭活疫苗和检验用弱毒：通常是采用人工的方法用强毒致弱而成，一般于制造活疫苗菌（毒）种质量标准生物学特性明显、历史清楚：形态、培养特性、生化特性及血清免疫学特性等明显，易于鉴别；人工感染动物引起稳定一致的临床症状和病理变化特征；原始细菌或病毒株的来源地区、动物品种流行资料清楚；分离鉴定资料完整；传代、保藏和生物学特性检查方法明确。

3、遗传学上相对纯一与稳定：菌毒种在传代增殖过程中某些遗传形状会发生改变和分离，如形态特征、毒力、反应原性、免疫原性等方面，因此要求制造生物制品的菌（毒）种的这种改变和分离越小越好，应经常进行挑选，纯化和克隆。反应原性和免疫原性优良：反应原性高，即使微量量的抗原物质进入机体内既能产生强烈的免疫反应，血清学上会出现很高的特意性；优良的免疫原性物质能使免疫动物产生完善的免疫应答，从而获得坚强的免疫力毒力应在规定的范围以内：用于制造弱毒疫苗的菌毒种，毒力应尽量弱一些；用于制造抗血清、灭活疫苗和疫苗效力检测的菌（毒）种毒力应强，且抗原性

4、要尽量高菌（毒）种的筛选程序和内容细胞EID50ELD50TCID50稳定性实验冻干、冷冻或冷藏保存反应原性免疫原性血清学实验攻毒保护实验病毒分离纯粹性试验致病性试验抗原性试验原动物LD50筛选出毒力强、抗原性好、生长稳定、纯净的毒株，用于制备疫苗、诊断液和治疗用抗体或疫苗效力检验用实验动物鸡胚细胞反应原性纯粹性试验抗原性试验原动物致病性试验病毒分离弱毒菌（毒）种的选育弱毒菌（毒）种的选育自然弱毒株的分离人工诱变致弱同源动物（如NDVLaSota株）异源动物（HVTFC126株）化学途径物理途径生物途径亚硝基胍醋酸坨洗衣粉高

5、温紫外线适应非易感动物或细胞杂交减毒疫苗《制造及检验规程》任何一种疫苗都有其《制造及检验规程》，它是国家法定标准。疫苗的生产必须严格按《规程》规定的方法进行生产和检验，若要改变方法，则要提供研究材料证明是可行的，并报农业部评审批准，形成新《规程》才能进行生产。《规程》来源中华人民共和国《兽用生物制品规程》（常规疫苗）转让单位（新兽药）厂房、设施和仪器设备《GMP》证书是疫苗生产的准入证，疫苗生产必需拥有与生产工艺相符合的生产线GMP生产车间设计要求功能区：抗原制备区、成品生产区、洗涤区、办公区。各区域和功能间以洁净走廊相连，

6、严格按人流物流分开原则进行设计。洁净度：按各功能间洁净度、压力、压差要求设计施工。有10万级区、万级区和局部百级区。六大系统：供电、供水、供汽、污水处理、净化、监控。厂房、设施和仪器设备检验设施质检室检验动物舍（应配备有符合各类实验动物级别饲养设施）仓储设施原辅材料库半成品库成品库厂房、设施和仪器设备灭菌设备：高压蒸气灭菌柜、干热箱、锅炉等；净化设备：净化机组、无菌室、超净工作台等；微生物培养设施设备：温室、孵化器、细胞培养转瓶机、各种罐体、生化培养箱等；乳化设备：各种罐体、胶体摸、高压匀浆机等；冻干设备：冻干机；灌装设备：

7、洗烘连动线、自动灌装加塞联动机；包装设备：扎盖机、帖标机；冷藏冷冻设施设备：冷库、冷柜、液氮罐等；污水废弃物处理设施设备：灭菌柜、消毒罐、污水处理站；检验仪器设施设备：各种显微镜、水分测定仪、二氧化碳培养箱、生物安全柜、动物房等。福州大北农公司总体布局图主厂房大动物房小动物房质检楼锅炉房污水处理站脾林苗仓储办公区大门生活区疫苗生产工艺流程菌（毒）种培养物（培养基、动物、禽胚或细胞等）收获抗原（培养液、含毒组织、胚液或细胞液等）配苗分装冻干成活疫苗或灭活后制成灭活疫苗。细菌疫苗的制造流程蛋白胨、肉浸液等原料培养基配制、灭菌菌种

8、生产用种子培养菌液菌苗原液配苗分装冻干、扎盖帖签活疫苗原料佐剂灭活菌液配苗乳化分装、扎盖、帖签灭活疫苗灭活检验配制、灭菌保护剂原料配制、灭菌病毒性细胞疫苗的制造工艺流程健康动物（或胚胎）组织原料细胞悬液生长细胞病毒液配苗分装冻干、扎盖帖签活疫苗基础种毒生产用种毒原料保护剂配制灭菌细胞培养液