串联质谱与新生儿遗传代谢病筛查

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1、深圳市妇幼保健院新生儿疾病筛查中心文伟串联质谱与新生儿遗传代谢性疾病筛查新生儿筛查血标本新生儿筛查新生儿群体使用快速、简便、敏感的检验方法检验危及生命、生长发育的先天、遗传性疾病尚未出现疾病表现，但体内生化、代谢已发生改变早诊断、早预防、早治疗历史1961年Guthrie细菌抑制法半定量测定苯丙氨酸干血滤纸片法血样采集技术1962年在美国筛查PKU1975年日本干血滤纸片测定TSH筛查甲低迅速在欧美等国家普遍开展历史筛查技术的发展，使可筛查的疾病越来越多1982年东京第二届国际新生儿筛查大会提出四种疾病PKUCHGALCAHG6PDBDSCDCF选择筛查疾病

2、的原则危害严重，可致残或致死，已构成公共卫生问题有一定发病率，在人群中相对常见或流行疾病早期无特殊症状，但有实验室指标阳性有可靠，适合大规模进行的筛查方法，易于家长接受费用低廉。筛查、诊治费用低于发病后诊治费用。遗传代谢病（inbornerrorsofmetabolism,IEM）遗传性生化代谢缺陷由于基因突变导致与代谢有关的酶或转运蛋白缺陷，使代谢通路受阻致病。IEM发病机制先天性酶缺陷或转运蛋白缺陷ABC产物缺乏底物过多D毒性旁路代谢产物遗传代谢病的特点基因突变目前已发现有500余种疾病80%属于常染色体隐性遗传单病发病率低，群体发病率高表现非特异性，有

3、赖遗传学或生化方法确诊儿科、血液科、神经科、骨科等不同科室就诊遗传代谢病的危害神经系统损害：几乎所有遗传代谢病都有不同程度神经系统正症状:智力运动落后；惊厥；意识障碍；精神行为异常代谢紊乱：低血糖，酸中毒，高乳酸血症，高氨血症等消化系统：喂养困难，呕吐，肝功能不全，肝肿大，胆汁淤积等肌肉及其他脏器：肌张力低下，心肌、肾脏受损等。皮肤、毛发异常：毛发黄，湿疹，口角糜烂及脱发等。容貌及五官畸形：特殊气味：尿带甜味，汗脚味，鼠尿味，猫尿味。血片递送筛查化验召回确诊治疗、随访分娩、采血①②③筛查的步骤预防出生缺陷提高人口素质一级预防：避免常见、重大出生缺陷和残疾发生

4、二级预防：减少出生缺陷和残疾胎儿出生三级预防：新生儿开展遗传代谢病的筛查诊断和治疗法律、法规《中华人民共和国母婴保健法》1995年《中华人民共和国母婴保健法实施办法》2001年《中国儿童发展纲要（2001-2010）》《中国提高出生人口素质、减少出生缺陷和残疾行动计划（2002-2010）》《新生儿疾病筛查技术规范》2004年《新生儿疾病筛查管理办法》2009年深圳市目前筛查的病种先天性甲状腺功能减低症苯丙酮尿症半乳糖血症G6PD缺乏症先天性肾上腺皮质增生症串联质谱技术：45种遗传代谢病先天性甲状腺功能减低症（先天性甲低）（CH）筛查情况足底血片筛查TSH＞

5、10mIU/L，为阳性，通知复查酶免疫荧光法确诊检查：TSH升高，T4降低化学发光法:检测TSH、T3、T4甲状腺超声生长发育评价先天性甲低全国新筛资料发病率：1：2000根据临床表现可确诊的病例占6%目前筛查中心确诊的病例在筛查结果出来之前，少有临床疑诊甲低。病例：2月25出生，筛查TSH增高，3月10日回筛查中心复查，未采血，渐出现吸允慢、便秘、哭声嘶哑、反应差，肌张力低，俯卧抬头（-），笑（-）在其他医院就诊，肺炎，遗传代谢病？5月20日回筛查中心查：TSH＞100，TT3、TT4、FT3、FT4均降低，确诊先天性甲低，即予口服左甲状腺素片治疗，1个月

6、复查TSH：17.71，T3、T4均正常。头竖立，会笑，俯卧抬头、肩，侧翻身。临床表现喂养困难、腹胀、便秘、脐疝、肠音弱少哭、音哑嗜睡鼻塞肢端凉、皮肤粗糙、粘液水肿黄疸前囟大、后囟未闭颅缝开大心音低、心率慢特殊面容治疗确诊后立即口服左旋甲状腺素钠片。一次给足剂量10～15μɡ/㎏，每天一次服药2周复查血FT4、TSH使血FT4维持在正常高值水平FT4、TSH恢复正常后每3月复查一次婴幼儿期维持药量个体化。治疗要点一旦确诊，立即治疗，治疗越早，效果越好由于甲状腺发育异常或代谢异常所致，需终生治疗不需从小剂量开始，应一次足量。暂时性甲低高苯丙氨酸血症（HPA）因

7、体内苯丙氨酸浓度增高，尿中排泄大量的苯丙酮酸，故称PKU存在多种变异型，多种引起血Phe增高的基因病因分两类：苯丙氨酸羟化酶缺乏（PAH缺乏）四氢生物蝶呤缺乏（BH4缺乏）二者治疗方法不同，早期鉴别非常重要经典型PKUPhe≥1200μmol/L苯丙氨酸羟化酶严重缺乏白人发病率较高，北爱尔兰1：4400，黑人发病率较低我国发病率1：11307，北方高于南方苯丙氨酸酪氨酸多巴苯丙酮酸苯乙胺苯乙酸组织蛋白苯丙氨酸羟化酶苯乳酸多巴醌多巴胺黑色素去甲肾上腺素肾上腺素食物蛋白BH4BH2遗传学和分子生物学常染色体隐性遗传病PAH基因突变父母是致病基因携带者母亲每次生育

8、有1/4可能为患儿近亲结婚的子女发病率高男女发病机会