bcl-2,bax与肿瘤细胞凋亡

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1、万方数据·232中国肿瘤生物治疗杂志ChinJCancerBiother[文章编号]1007—385X(2003)03-0232-03bcl．2，bax与肿瘤细胞凋亡杨连君综述；曹雪涛，于益芝审阅(第二军医大学免疫学研究所，上海200433)[摘要]在肿瘤发生和发展过程中，细胞不仅发生了异常增殖，更重要的是其发生凋亡的能力和倾向降低了。bel-2家族在细胞凋亡调控中有重要的作用，是目前细胞凋亡研究的热点之一。bcl-2家族分为抑制凋亡和促进凋亡蛋白两大类。bcl-2和bax分别是Bcl-2家族中最主要的抑制凋亡和促进凋亡

2、蛋白。在多数肿瘤中，bcl-2表达水平升高，而bax表达下降。上调bcl一2或下调bax能抑制多种因素诱导的多种肿瘤细胞凋亡。反之，下调bcl一2或上调bax则促进多种肿瘤细胞凋亡。肿瘤的bcl一2／bax表达比例与其发生和发展密切相关。作者综述了bcl-2和bax与肿瘤发生的关系、在肿瘤中的表达情况及其对肿瘤细胞凋亡的调控研究现状，探讨了存在的问题和对策。[关键词]肿瘤；基因；bcl-2；细胞凋亡；bax[中图分类号]R735[文献标识码]A肿瘤是一种细胞增殖和死亡均发生了异常的疾病。实体肿瘤细胞主要有坏死和凋亡两种死

3、亡形式。目前一般认为，在恶性肿瘤发生和发展过程中，细胞凋亡抑制比细胞过度增殖所起的作用更重要。细胞凋亡是有核细胞在凋亡刺激信号作用下通过启动细胞内死亡机制，经过一系列信号转导途径，最终发生细胞程序性变性和死亡的过程。细胞凋亡对维持组织器官的正常形态和功能起重要作用。它在机体生长发育和生殖衰老等生理过程中，以及病毒感染、增殖性疾病和肿瘤发生等病理现象中都有重要作用。细胞凋亡不仅在肿瘤发生和发展中有重要意义，而且化疗、放疗和生物治疗都是主要通过诱导凋亡来治疗肿瘤⋯。随着对细胞凋亡研究不断深入，发现Bcl一2家族是在细胞凋亡中

4、有重要作用的一类蛋白质。bcl-2家族的表达和调控是影响细胞凋亡的关键因素之一，在细胞凋亡信号转导途径中发挥重要作用。bcl一2和bax分别是bcl-2家族中最有代表性的抑制凋亡和促进凋亡基因，并且bax是bcl-2活性的主要调控因子∽J。bcl-2和bax在肿瘤细胞凋亡中具有重要的调控作用旧J。1Bcl-2和bax概述目前，已经发现了20多个bcl一2同源基因。bcl-2家族基因广泛分布于从酵母到哺乳动物等各种动物体中。根据其在细胞凋亡调控中的不同作用，Bcl-2蛋白家族分为两大类：一类是抗凋亡蛋白，主要包括Bel-2

5、，Bel．xL，Bcl．w，Mcl．1，A1／bfl一1，Boo，Ced-9，mbcl—x，bhrfl，lmw5一hl和Nr-13等；另一类是促凋亡蛋白，主要包括Bax、Bak、Bok、Bcl—x(s)、bik、Bid、Bad、hrk和Egl一1等。Bcl-2家族成员在其多肽链中都至少含有与Bcl-2同源的4个保守的螺旋结构域(BHl一BH4)中的一个。Bcl．2家族的多数抗凋亡蛋白只含有BHl和BH22个结构域，少数含全部4个结构域；而促凋亡蛋白都含BH3结构域，一般不含BH4结构域。线粒体在细胞凋亡中起重要作用。Be

6、l-2家族的主要作用位点在线粒体膜上。细胞受到死亡信号刺激后，Bcl-2家族中的促凋亡蛋白在蛋白酶作用下发生构像变化，从细胞浆移位到细胞器膜上，尤其是线粒体外膜上，并与细胞器膜上和膜内的抗凋亡蛋白相互作用，使抗凋亡蛋白丧失对凋亡的抑制作用，引起细胞器功能丧失和各种促凋亡因子的释放，最终导致细胞凋亡。bcl一2是首先在滤泡性B细胞淋巴瘤发现的一个基因，由染色体[t(14：18)(q32：q21)]易位而激活¨j。这一易位使bcl-2基因与免疫球蛋白(Ig)位点强调控元件结合，在IgH区增强子作用下，导致在染色体易位的细胞中

7、bcl一2过度表达。Bcl一2定位于细胞核膜、内质网和线粒体外膜上。在Bel-2蛋白C末端有疏水区域，Bcl-2借此与细胞器膜相连。位于Bel-2N端的跨膜区在Bcl-2抑制细胞凋亡过程中有重要作用。在许多细胞的凋亡中有bcl一2表达的下降。过表达bcl-2抑制许多因素诱导的多种细胞凋亡。转染反义bcl-2基因诱导或促进多种细胞的凋亡。bcl-2转基因鼠的淋巴和上皮细胞生存时间延长，并有T淋巴瘤产生‘5J。bcl一2基因敲除鼠的胚胎虽然能发育，但是几个星期内大部分小鼠死亡，肾内凋亡细胞增多，肾单位减少，发生肾衰¨J。bc

8、l．2抗凋亡机制主要是：①作为抗氧化剂，调节细胞氧化还原状态，阻断氧化作用对细胞组成成分的破坏；②影响细胞跨膜转运，改变钙离子分布，钙离子激活内源性内切酶和谷氨酰胺转移酶；③抑制有促凋亡作用的细胞色素C从线粒体释放到细胞浆；④保护细胞免受核酸酶损害，抑制DNA断裂。Bcl-2通过BH3结构域与同家族的促凋亡分子形成异