《靶向药物不良反应》ppt课件

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1、靶向药物特殊不良反应（一）中国医大四院肿瘤治疗中心放疗科郭根燕读书报告靶向药物不良反应之不能忽视的特殊不良反应石远凯（中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院）2009-07-01《医师报》内容来源2分子靶向药物：抗血管内皮生长因子（VEGF）及其受体表皮生长因子及其受体（EGFR）适应症：肾癌、胃肠间质瘤、乳腺癌、肝癌、结肠癌、非小细胞肺癌问题：腹泻血栓栓塞出血胃肠道穿孔伤口愈合综合征靶向药物不良反应概述31、发生率腹泻是靶向治疗药物常见的剂量限制性毒性反应BR.21研究腹泻发生率3~5级腹泻发生率厄洛替尼55%6%安

2、慰剂组19%1%IDEAL1研究腹泻发生率吉非替尼250mg/d24%500mg/d43%靶向药物不良反应腹泻142、腹泻与表皮生长因子受体（EGFR）突变状态及疗效的关系一项吉非替尼治疗进展期非小细胞肺癌（NSCLC）的回顾性研究：EGFR突变状态与腹泻无明确相关性另一项研究的多变量分析：腹泻可作为EGFR抑制剂疗效的独立预测因素，是判断临床获益的重要指标4项Ⅰ期临床试验：索拉非尼治疗后出现腹泻的患者至疾病进展时间明显延长靶向药物不良反应腹泻253、发生机制1、氯分泌过多、钠吸收减少导致分泌性腹泻EGFR在正常胃肠

3、道黏膜过度表达，可抑制氯分泌，EGFR抑制剂增加氯分泌引起分泌性腹泻2、药物直接损伤正常肠黏膜减少水分、电解质和其他物质包括脂肪的吸收引起腹泻3、正常肠道菌群的改变导致腹泻4、肠动力障碍可能是导致腹泻的原因之一盐酸洛哌丁胺可通过缓解过度肠蠕动来治疗腹泻5、硼替佐米引起的腹泻与肠道自主神经功能障碍有关靶向药物不良反应腹泻364、临床特征及治疗临床特征大多较相似口服药物多导致慢性腹泻，开始治疗几天后出现，可持续整个治疗过程。索拉非尼首次腹泻出现时间较早（开始用药第1周）轻中度（1级或2级）增加剂量，发生率相应增加，中断给

4、药后，几天内即可停止口服EGFR抑制剂出现首次腹泻的时间差异较大，中位时间是14天多为中度，减少药物剂量或应用盐酸洛哌丁胺治疗可很好地控制。伊马替尼发生率与剂量相关针对胃肠道间质瘤（GIST）的试验表明，伊马替尼相关腹泻的独立危险因素包括提高药物剂量、女性及伴随的胃肠道疾病。靶向药物不良反应腹泻474、临床特征及治疗硼替佐米多导致不伴出血的水样泻，可伴有腹痛和痉挛一般为轻中度，呈剂量和时间依赖性多在首次给药后12~18h出现，持续1~2d盐酸洛哌丁胺可有效治疗高剂量硼替佐米导致的腹泻Tipifarnib、Lonafa

5、rnib法尼基转移酶抑制剂多在治疗的第3天出现分泌性腹泻，不伴脂肪泻、里急后重和血便，停药或给予盐酸洛哌丁胺治疗即可缓解HKI-272可导致严重腹泻，目前推荐在首次腹泻发生后立即服用盐酸洛哌丁胺4mg（2粒），之后每2小时2mg与伊立替康所致腹泻的治疗方法相似靶向药物不良反应腹泻58动脉血栓/栓塞贝伐单抗联合化疗动脉血栓/栓塞事件（ATE）风险明显增加，主要包括脑梗死、短暂脑缺血发作、心肌梗死、心绞痛等。一项入组1745例乳腺癌、肺癌、结直肠癌患者的综合分析：ATE发生率死亡事件发生率脑血管事件心血管事件贝伐单抗联合

6、化疗组4.4%0.7%1.9%2.1%单纯化疗组1.9%0.4%0.5%1.0%靶向药物不良反应血栓栓塞19动脉血栓/栓塞65岁以上患者的风险明显较高联合治疗组中曾发生过ATE者的再次发生风险也明显高于单纯化疗组（17.9%vs.2.2%）。值得注意的是，与非高风险患者相比，ATE高风险患者无进展生存（PFS）和总生存（OS）的临床获益相同。对ATE高风险患者限制贝伐单抗治疗，可能降低潜在的临床获益，应根据患者的不同情况考虑个体化治疗方案。ATE发生后是否可继续贝伐单抗治疗目前尚无定论，但若出现重度ATE，则应永久停

7、用贝伐单抗。靶向药物不良反应血栓栓塞210静脉血栓栓塞癌症并发症和导致死亡的主要原因之一Ⅱ期和Ⅲ期随机对照临床试验结果：发生率为3%~19.4%原因：1、抗血管内皮生长因子（VEGF）作用，抑制内皮细胞再生血管内皮下的促凝血磷脂暴露血栓形成；2、减少氧化亚氮和前列环素的产生促进血栓形成3、过度产生促红细胞生成素增加红细胞压积和血液黏稠度增加血栓风险。4、促进肿瘤组织释放促凝血物质来提高其细胞毒效应，增加致炎细胞因子的释放导致损伤和原位血栓形成。靶向药物不良反应血栓栓塞311静脉血栓栓塞一项综合分析发现：与单纯化疗相比

8、，贝伐单抗联合化疗并未显著增加静脉血栓栓塞的风险，相对危险度（RR）为0.89（P=0.44）静脉血栓栓塞并非贝伐单抗导致的严重不良反应但由于该研究入组的病例数有限，据此来判断贝伐单抗与静脉血栓栓塞的关系，证据并不充分靶向药物不良反应血栓栓塞412静脉血栓栓塞一项纳入15项随机对照研究（7956例进展期恶性肿瘤患者）的Meta分析贝伐单抗治疗组