免疫耐受-中山大学免疫学

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1、免疫耐受ImmunologicalTolerance免疫学教研室何军芳概念免疫耐受指抗原特异性T、B细胞在抗原刺激下不能被激活产生特异性免疫效应，从而不能执行正免疫应答的现象。免疫耐受与免疫抑制：免疫耐受是特异性的，免疫抑制是非特异的.主要内容免疫耐受的形成及表现免疫耐受机制中枢耐受外周耐受免疫耐受与临床医学建立免疫耐受终止免疫耐受免疫耐受的形成及表现胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受Owen观察到的异卵双生牛的RBC形成嵌合体.天然免疫耐受Medawar观察到的小鼠皮肤移植人工诱导的免疫耐受皮肤嵌合小鼠Burnet&MedawarwonNobelPrizei

2、n1960.后天接触抗原导致的免疫耐受抗原因素——抗原剂量1964年Mitchison观察抗BSA抗体的产生情况低带耐受：剂量过低，不足以诱导T、B细胞应答高带耐受：剂量过高，引起细胞凋亡或诱导Treg活化后天接触抗原导致的免疫耐受1.抗原因素----抗原剂量T细胞耐受易于诱导，所需抗原剂量低，耐受持续时间长；B细胞耐受难诱导，需大剂量抗原，耐受持时续间短T细胞耐受与B细胞耐受小分子、可溶性、非聚合单体物质——耐受原大分子、颗粒性、蛋白聚合物——免疫原后天接触抗原导致的免疫耐受抗原因素——抗原性状抗原免疫途径静脉注射、口服、腹腔注射、皮下、肌注口服抗原，可导致耐

3、受分离(splittolerance)抗原持续存在抗原表位特点鸡卵溶菌酶(HEL)具有耐受原表位，激活Treg抗原变异产生模拟抗原，多见于感染性疾病(HIV等）后天接触抗原导致的免疫耐受机体因素与免疫耐受遗传因素:种属品系的影响：大小鼠较易，兔、灵长类较难不同品系也有不同。发育年龄因素:胚胎期>新生期>成年期中枢免疫耐受(centraltolerance)中枢免疫器官内，发育中的未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原而形成的耐受。免疫耐受的机制阴性选择在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。产生机制可归纳为六个方面：1.克隆清除及免疫忽

4、视；2.克隆无能及不活化；3.免疫调节细胞的作用；4.细胞因子的作用；5.信号转导障碍与免疫耐受；6.免疫隔离部位的抗原外周耐受（peripheraltolerance）克隆清除及免疫忽视高浓度高亲和力组织特异性自身抗原经APC提呈，导致克隆清除（deletion）低浓度或低亲和力组织特异性自身抗原经APC提呈，不能活化T细胞自身应答T细胞克隆与相应抗原同时存在，即免疫忽视（immunologicalignorance）如：实验性变态反应性脑脊髓炎EAETCR转基因鼠碱性髓鞘蛋白MBP中枢神经系统损害成熟T细胞活化信号缺乏T细胞不活化A.自身组织(外周)抗原

5、浓度低刺激信号弱T细胞不活化；B.APC等表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异常提供第二信号不足(iDC)；克隆无能及不活化自然调节T细胞：CD25＋CD4＋foxp3＋适应性调节T细胞：Th3分泌TGF-β；Tr1分泌IL-10免疫调节细胞所致的耐受细胞因子的作用TGF-β，IL-10；IL-7，BAFF信号转导障碍与免疫耐受负调控分子表达不足或缺陷会打破免疫耐受。ITIM，CTLA-4、PD-1等-脑、眼、胎盘-具有生理屏障-抑制性细胞因子免疫隔离部位的抗原（immunologicalprivilegedsite）交感性眼炎免疫耐受与临床

6、医学（自学）生理性免疫耐受打破病理性免疫耐受治疗HBV等慢性感染肿瘤建立免疫耐受防移植排斥治疗自身免疫病治疗超敏反应性疾病本章提要免疫耐受是免疫应答的一种特殊形式。机体可产生对自身抗原和外来抗原的耐受。自身免疫耐受的形成可以通过中枢和外周机制实现。建立和打破免疫耐受可实现临床治疗的目的。