神经毒理学综述

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1、在工业社会快速发展的时代，重金属的使用是必不可少的，例如铅、锰、镉等，由于这些重金属的使用，使环境中的重金属含量不断上升，严重危害到了人们的健康。其中铅就是一种广泛存在于环境中的重金属，铅对身体的损害是多方面的，能对身体的很多系统造成损伤，例如血液系统、肾脏、中枢神经系统、生殖系统、外周神经系统等，这其中危害最大的就是对神经系统的损伤[1]。在对神经系统造成损伤的情况下，对儿童的神经系统作用最为明显。因为婴幼儿和儿童的神经系统还处在发育阶段，并不完善，此时的血脑屏障选择透过性能不强，则铅极容易通过血脑屏障，对儿童的神经系统造成损伤，影响智力的发育。并有研究表明产前的铅暴露会影响胎

2、儿的形成，以及今后的新生儿的身高和体重。而且研究表明铅对儿童的影响并没有浓度下限，即只要少许的铅存在就会对儿童的神经造成一定的损伤，研究表明当儿童血液中的铅含量每上升100ug/L，智商就会下降1～2分[2]。近些年来关于铅神经中毒机制已经有了大量的研究，本文将对部分研究进行综述。1、铅对神经递质的影响电压门Ca2+通道可以控制神经递质的释放和再吸收，而在铅中毒后，此控制则会受受到影响，神经递质的基础性释放则会被增强，而激活状态下的释放则会受到抑制[3]。在细胞受到刺激之后，Ca2+就会内流与钙调蛋白相结合，结合了Ca2+的钙调蛋白的三维构象则发生改变被激活，激活的钙调蛋白又会激

3、活下游的调节蛋白，例如钙调蛋白依赖激酶Ⅱ。在神经系统中钙调蛋白依赖激酶Ⅱ发挥着非常重要的作用，其可以调节突触前神经递质的释放以及突触后效应产生，钙调蛋白依赖激酶Ⅱ可使突触蛋白Ⅰ(SpⅠ)磷酸化，从而促进突触小泡与突触前膜的结合，释放神经递质。但在铅中毒后，铅会代替Ca2+与钙调蛋白结合形成复合物，促进神经递质的基础性释放，从而引发神经毒性。在对铅中毒进行体外实验发现，铅能激活钙调蛋白，从而使突触小泡蛋白发生磷酸化，进而介导乙酰胆碱在突触囊泡内的释放，可体内的实验却发现铅能减少乙酰胆碱的释放，而且实验还表明神经行为的损伤与乙酰胆碱的释放呈正比关系[4]。在对铅暴露的大鼠进行研究后发

4、现其很多地方的乙酰胆碱酯酶的活力被降低，例如在大鼠小脑、海马和大脑皮层的乙酰胆碱酯酶活性明显被降低，从而使乙酰胆碱的水平间接性被提高，并发现胆碱酯酶活性的降低与铅的剂量呈正相关。在大鼠的齿状回、海马区以及皮层细胞的胆碱酯酶含量也被降低，这表明铅可以影响大脑的胆碱能系统[5]。42、铅与中枢神经细胞的凋亡在铅进入血脑屏障以后，就会在脑子组织内发生蓄积，并且当血液中的铅含量下降时脑组织内的铅含量也不会发生太大的改变。长期的铅积累会导致中枢神经细胞的凋亡。研究发现在铅中毒的大鼠海马细胞凋亡明显多于正常的大鼠，而且发现在年幼大鼠的海马细胞凋亡较成年大鼠更为明显，这与幼年小鼠不完善的血脑屏

5、障有关[6]。并且在铅中毒的大鼠中发现促凋亡蛋白Bax及Bax/Bc-l2的含量明显上升，但凋亡抑制蛋白的含量却没有发改变，这说明铅可以促进海马神经元的凋亡，而且此现象在幼年大鼠中也更为明显。在对视网膜细胞进行体外铅中毒研究后发现，当铅浓度达到10nmol/L时，即可导致视杆细胞和两极细胞的凋亡。在大鼠发育期进行铅中毒试验后发现低浓度铅暴露就可以导致视杆细胞和两极细胞的凋亡，且这种现象与年龄呈依赖型关系，即细胞越年轻，细胞凋亡的现象越是明显，所有发育期的视网膜对铅中毒更为敏感。而引起下包凋亡的因素则有很多，其中最可能的就是铅中毒后引起细胞内钙离子浓度的变化，促进线粒体释放细胞色素

6、C，从而诱发细胞凋亡。3、铅对血脑屏障的影响在血浆与脑细胞之间由毛细血管壁与神经胶质细胞形成的屏障，和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障被称为血脑屏障，这些屏障能够选择性的阻止某些物质进入脑组织，对维持中枢神经系统的稳定有着非常重要的作用。铅会靶向用于其星型胶质细胞，铅中毒后星型胶质细胞中的浓度将达到神经细胞中的24倍，这被认为是一种保护机制[7]。铅可以从很多方面去影响星型胶质细胞的功能。如增殖、细胞周期、功能蛋白的合成等。铅在星型胶质细胞中并不能被代谢降解掉，所以在前暴露时星形胶质细胞收到的损伤非常严重，这会对血脑屏障造成较大的破坏。血脑屏障中的星形胶质细胞不仅起到屏障的作

7、用，而且还可以合成多种营养因子，这对神经的发育是非常重要的。刘文波等[8]发现在铅中毒后本不能通过血脑屏障的镧盐颗粒则可以进入神经网络，并引起血脑屏障的结构和功能的改变。并且有研究发现铅中毒的时间越长，葡聚糖的透过量越大。造成这种结果的原因可能是因为与紧密连接的相关蛋白如ZO-1、claudin-5等的含量降低有关，而相关蛋白的表达量的下降也可能是由于铅中毒引起的。当血脑屏障遭到破坏后，其通透性则会发生改变导致一些有毒物质更易进入神经系统，造成进一步的损伤。4、铅对超氧化物歧化酶