疾病与人类健康1

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1、第八章疾病与人类健康疾病的发生直接或间接与基因有关经典单基因病：主要病因是某个基因位点上产生了缺陷等位基因，如：地中海贫血、白化病多基因病：涉及多个基因及调控这些基因表达的环境因子之间的相互作用，如：高血压、糖尿病获得性基因病：主要是由病源微生物感染引起的传染病，如肝炎、艾滋病一、癌基因指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因，包括病毒癌基因和细胞癌基因，二者都来自细胞原癌基因。二、原癌基因三、抑癌基因四、基因互作与癌基因表达8.1肿瘤与癌症一、癌基因(oncogene)按来源不同分为：病毒癌基因(virusoncogene,v

2、-onc)①DNA病毒致癌基因：如腺病毒的E1A、E1B基因人乳头瘤病毒的E6、E7基因，SV40的大T基因等。②RNA病毒致癌基因/反转录病毒致癌基因：反转录病毒的基因组里所带有的、可使受病毒感染的宿主细胞发生癌变的基因。v-onc主要是指这一类癌基因。细胞转化基因(cellular-oncogene,c-onc)又称细胞癌基因，由细胞原癌基因(proto-oncogene)突变而来。指存在于正常细胞的基因组中，但不表现致癌活性，只有在发生突变或被异常激活后才变成具有致癌能力、使正常细胞转化为肿瘤细胞的基因。（一）病毒癌基因(v-

3、onc)反转录病毒致癌基因的发现1911年，Rous首先发现鸡肉瘤病毒（后称劳斯肉瘤病毒RousSarcomaVirus,RSV）。1975年，Bishop从RSV中分离到第一个病毒癌基因src，该基因编码分子量为60kDa的蛋白质，以p60src表示。1966年，85岁的劳斯获得诺贝尔奖。调节和启动转录LTRgagpolenvsrcLTR长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒表面糖蛋白产生逆转录酶和整合酶产生病毒垮膜蛋白2、反转录病毒基因组结构产生p60src蛋白，磷酸化蛋白。靶蛋白磷酸化（P295）LTRLTRGAGPOLE

4、NVLTRLTRGAGPOLENVONC3、反转录病毒癌基因（v-onc)的起源（P296）v-onc并非来自病毒本身，而是病毒在感染宿主时，宿主细胞原癌基因经病毒修饰和改造后成为病毒基因组的一部分并具有了致癌性。断裂基因完整的没有断裂的可读框（二）细胞转化基因(c-onc)细胞转化基因实质上就是由一类原癌基因突变而来的基因。当原癌基因在某些外界因素（如放射线、化学致癌物等）的作用下，发生数量和结构上的微细变化，形成了致癌性的细胞转化基因，从而使正常细胞转化为肿瘤细胞。原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的正常基因，是维持机体正常生命活动

5、所必须的，在进化上高等保守。平时表达水平很低，不表现致癌活性，在发生突变或被异常激活后（如放射线、化学致癌物等）转变成具有致癌能力的细胞转化基因，使正常细胞转化为肿瘤细胞。二、原癌基因(proto-oncogene)1.原癌基因的分类：根据原癌基因产物在细胞中的位置，可分为：●与膜结合的蛋白，如src基因产物；●可溶性蛋白，如mos基因产物；●核蛋白，如myc基因产物。根据原癌基因表达产物的功能，可分为：●生长因子类●生长因子受体类●蛋白激酶类，如Src家族（酪氨酸蛋白激酶类）●GTP结合蛋白类，如Ras家族●核蛋白类（DNA结合蛋

6、白），如Myc家族●未知功能类可以看出，所有细胞癌基因均在信号转导中扮演着重要角色，所以当它们发生异常时，对细胞的危害就很大。碱基缺失或单碱基突变基因扩增染色体重排蛋白质活性大大提高蛋白质未变化，但总量大大提高增强子功能使癌基因高效表达与强启动子基因相融合，提高癌基因表达效率原癌基因2、原癌基因的激活机制（1）点突变激活——碱基缺失或单碱基突变典型的是各种ras基因的激活。ras的表达产物Ras是一种小分子G蛋白，在信号转导中起重要作用，正常Ras的作用因其自身的GTP酶活性而受到严格控制，而突变了的Ras其GTP酶活性下降或丧失，

7、失去了原有控制，致使增殖信号持续作用，细胞发生恶性转化。（2）LTR插入激活LTR（longterminalrepeat)：逆转录病毒基因组两端的长末端重复序列，其结构中含有强的启动子，当插入原癌基因启动子区或邻近部位后，可激活原癌基因。（3）基因重排激活伯基特Brukitt淋巴瘤中，Ig基因与c-myc重排后，c-myc被激活。（除重排外，还涉及基因领域效应）淋巴瘤细胞中正常细胞中（4）缺失激活oncogene(-)cancer一些原癌基因5’上游存在负调控序列，该序列的缺失或突变，则丧失抑制癌基因表达的能力。如：Brukitt淋

8、巴瘤中c-myc因负调控序列缺失或LTR插入而增强表达。（5）基因扩增激活肿瘤细胞中，基因扩增的几率比正常细胞中高上千倍，一旦发生基因扩增，肿瘤细胞就获得了选择性生长优势。蛋白质结构未变化，但总量大大提高基因扩增原癌基因通过增加基因拷