反复性流产诊疗进展(I)

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1、反复性流产诊疗进展张建平中山大学第二附属医院妇产科一、流行病学（一）概念自然流产习惯性流产反复性流产RSA原发性RSA继发性RSA（二）发病率自然流产率15％2次自然流产率2.3％3次自然流产率0.34％隐性流产：30－40％总的自然流产率为50－60％（三）复发率随着流产次数的增加而上升既往流产次数复发率（％）124230335445影响复发的因素：孕妇年龄＞35岁流产的胚胎核型正常，无大体畸形的复发率较核型异常或有畸形者高。有活产史者，＜30％流产发生晚月经稀发者紧张型夫妇（四）病因学1、解剖因素

2、：占12％－15％子宫畸形：纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫子宫动脉阻抗增高宫腔粘连子宫肌瘤、子宫腺肌病宫颈机能不全2、内分泌因素：占10％－20％黄体功能不全多囊卵巢综合征高泌乳素血症甲状腺疾病糖尿病3、遗传因素：占3％－8％夫妇染色体异常胚胎染色体畸变基因异常4、感染因素：占50％。5、免疫因素：过去认为不明原因RSA者60％以上为免疫因素所致。（五）预后1、染色体异常者，目前尚无有效的治疗方法。孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20％。2、内

3、分泌因素异常者，能通过有效的治疗方法，成功妊娠的概率达90％以上，因而预后最佳。3、其他因素的RSA预后介于上两者之间二、正常妊娠母胎耐受机制按逻辑推论，母体的免疫系统应对胚胎排斥，但是普遍上并不发生这种现象，说明母体免疫系统对胚胎存在耐受的作用，1953年Billingham和Medawar提出了4种理论解释这种耐受作用，即：1、胚胎免疫原性的缺乏2、妊娠期免疫反应下降已被否定3、子宫为免疫豁免部位4、胎盘的免疫屏障作用：现在认为胎盘的屏障作用是主动的，即胚胎半同种移植物对母体免疫系统的耐受是一种主

4、动的机制。下面的理论对这种现象进行部分的解释：学说：胚胎半同种移植物的一半基因来自父亲，胎儿合成的抗原被母体免疫系统当作外来的。但绝大多数胚胎仍可耐受，直至妊娠足月。考虑存在二方面的调节系统：第一，发生于整个母体免疫系统的变化。第二，发生于局部水平的变化（母体和胎儿细胞在胎盘部位直接接触的过程中所发生的变化）。不同机制的协同作用：（一）滋养细胞的独特MHC表达I类MHC、HLA－G胎盘合体细胞层不表达HLA－A、HLA－B弱表达HLA－C最近发现HLA－G与KIR（杀伤细胞抑制受体）有关▼阻断了杀伤细

5、胞的细胞毒性▼降低NK细胞活性发挥胚胎耐受作用（二）白血病抑制因子／白血病抑制因子受体（LIF／LIF－R）LIF（母体内膜）+LIF－R（胚泡表面）有利于滋养细胞的生长和分化（与其他与母胎耐受有关的机制有密切联系，如TH－1／TH－2平衡，和黄体酮调节）（三）隐蔽滋养细胞抗原合体滋养细胞所表达的抗原经过伪装避免了母体免疫系统的攻击。几种可能的伪装机制：胎儿抗原特异性封闭抗体胎儿抗原覆盖纤维物质或唾液粘蛋白（四）补体活性降低被识别（+）合体细胞表面的父亲抗原补体反应滋养细胞死亡(－)衰变加速因子可提高

6、补体破坏率(－)膜补体蛋白可阻断补体与抗体的结合位点（五）吲哚胺2，3－脱氧化酶IDOIDO是一种酶蛋白，分解色胺酸（TRP）在胎盘局部分解，减弱或抑制胎盘部位某些免疫反应。（六）TH－1／TH－2平衡IL－12、IFN－γTh1（主要产生炎症反应Tho与流产有关）IL－4Th2（主要产生非炎症反应与胚胎存活相一致）合体滋养细胞和细胞滋养细胞主要是通过作用于Th1／Th2的平衡，在妊娠过程中，着床部位周围的子宫内膜普遍倾向于Th2。（七）抑制性巨噬细胞“选择性”激活抗炎症作用胎盘巨噬细胞非选择性激活前

7、炎症趋势（八）激素1、黄体酮▼促进内膜产生LIF▼促使Th1／Th2平衡倾向于Th22、生长激素人体胎盘合成生长激素－胎盘生长激素（HPGH）在妊娠后半期母体血中HPGH替代垂体生长激素（HGH－N），促进母胎免疫耐受。提示HGHN和HPGH对细胞因子的增殖和产生的作用相同。（九）CD95／CD95－L表达CD95－L的凋亡效应器细胞（滋养细胞）诱发凋亡表达CD95的凋亡靶细胞（T细胞）限制滋养细胞过度增殖▓由一种膜性金属蛋白酶介导的细胞表面CD95－L的保护性溶解作用，产生了一种26KD的CD95－

8、L可溶性形式，这个有生物学活性的分子也能触动与胎儿细胞接触的免疫细胞的凋亡。（十）层粘连蛋白П(AnnexinII)部份抑制淋巴增殖反应和母体免疫细胞分泌IgG和IgM，保护胎儿抵抗母体免疫系统的攻击。三、免疫性RSA的病因（一）分类法1、免疫类型：▼自身免疫型:APA+血小板减少+血栓栓塞=抗磷脂抗体综合征▼同种免疫型2、免疫状态▼母－胎免疫识别低下型：封闭抗体缺乏为主要特征原发性流产：封闭抗体及封闭抗体的独特型抗体共同缺乏继发性流产：封闭抗体的抗独特