医学院大学课件－－细胞信号转导的病理生理学

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1、细胞信号转导的病理生理学生物信息传递个体水平：种族延续生物信息传递细胞间：功能协同生物信息传递细胞内：调整细胞功能活动化学突触(synapse)细胞信号系统对整个细胞过程的控制1992年诺贝尔生理医学奖得主美国科学家费希尔与克雷布斯共同发现可逆的蛋白质磷酸化作用是生物的最基本功能之一理论而获奖。他们发现和描述了细胞中蛋白质的调控活动机制，直到现在，细胞生化反应机制仍是当今最热门，研究最广泛的一个领域。M.RodbellG.Gilman1994年诺贝尔生理医学奖得主M.Rodbell和G.Gilman因发现G蛋白以及它们在细胞信号转导方面的作用而获得1994年诺贝尔医学奖2000年诺贝

2、尔生理医学奖瑞典的阿尔维德·卡尔森、美国的保罗·格林加德、埃里克·埃德尔，表彰他们在脑细胞是如何传递信号方面的研究成果。保罗·格林加德阿尔维德·卡尔森概念：细胞信号：引起细胞反应的各种刺激或环境变化。细胞信号转导：细胞水平的信号转导是指信号从细胞外到细胞内的转移。细胞信号的种类物理信号电磁场光声辐射热力渗透压生物信号:主要指生物大分子的结构信号蛋白：多肽的氨基酸序列决定蛋白的三维结构多糖：细胞膜外存在糖皮层，由糖脂和糖蛋白组成脂类：Caveolae介导的信号核酸：遗传信号传递系统的基础细胞信号转导的功能细胞生长细胞分裂细胞分化细胞凋亡细胞应激适应细胞功能协同细胞周期的调控神经生长因子

3、通过TrkA引起神经元分化细胞因子的信号过程细胞信号转导的典型过程配体与细胞膜受体的识别与结合跨膜信号传递细胞内蛋白级联的信号转导细胞反应信号终止受体（receptor）能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白，至少包括两个功能区域：配体结合区域和产生效应的区域。受体的特征：①特异性；②饱和性；③高度的亲和力。分为细胞内受体（intracellularreceptor）和细胞表面受体（cellsurfacereceptor）。细胞对信号的反应不仅取决于其受体的特异性，而且与细胞的固有特征有关。细胞信号的受体分类跨膜受体G蛋白偶联受体细胞内受体跨膜受体受体酶类—

4、酪氨酸激酶受体，如PDGF受体、胰岛素受体、EGF受体、FGF受体；酪氨酸磷酸酶，如T细胞和巨噬细胞的CD45蛋白；鸟嘌呤环化酶(GC)，如心房肽受体丝氨酸/苏氨酸激酶，如activin和TGF-受体。非酶受体，可通过蛋白与蛋白的相互作用与细胞内酪氨酸激酶偶联。G蛋白偶联受体G蛋白是一种GTP酶。GPCR具有7跨膜区的结构特征。调节AC活性的GPCR：第二信使cAMP兴奋性：-肾上腺素能受体、胰高血糖素受体及味觉分子受体抑制性：-肾上腺素能受体激活PLC-g的GPCR：第二信使DAG和IP3血管紧张素受体、缓激肽受体、血管加压素受体光子受体：第二信使cGMPG蛋白转导素核受体这

5、类受体在细胞内与配基结合后移入细胞核，配基受体复合物在核内直接影响基因表达。包括糖皮质激素受体、维生素D受体、视黄酸受体、甲状腺素受体等。信号转导级联ppp磷酸酶激酶50aaIIIIIIIVVVIaVIbVIIVIIIIXXXINCGxGxxGxVAxKEHRDLKxxNDFGAPEDxWxxGR蛋白激酶催化结构域的典型分区PKAPKGPKCCaMKgroupCaMKCMGCgroupCDKMAPKGSK-3PTKgroupSrcEGFR“Other”groupMEKRafTGFRLIMKTTxYYYSH2SH3Myr-SxxxxxS/TTMAADTMPDZLIMLIMSAGCgro

6、up激酶催化区蛋白激酶家族结构示意图PHTHSH3SH2KinaseBtkSH3SH2KinaseSrc蛋白激酶结构域信号分子间的识别结构域SH2结构域（SrcHomology2结构域）：介导信号分子与含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合。SH3结构域（SrcHomology3结构域）：介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白分子的结合。PH结构域（PleckstrinHomology结构域）：与磷脂类分子PIP2、PIP3、IP3等结合。SH2结构域的三维空间结构示意图基因表达DNA合成激活蛋白质合成改变细胞骨架重排离子通透性变化细胞代谢酶变化细胞反应（一）通过可逆的磷酸化快速调节效应蛋白的活性代谢酶

7、、离子通道、离子泵、受体、运输蛋白、收缩蛋白、核内蛋白的活性和功能，导致快速的生物效应，包括神经的兴奋和抑制、肌肉的收缩、腺体的分泌、离子的转运、代谢等。（二）通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应一是胞外信号启动细胞的信号转导，在信号通路中激活的蛋白激酶首先磷酸化细胞中的转录因子，导致它们激活、核转位、与DNA的结合力增强，后者调节立早基因(immediateearlygene)，如c-fos，c-jun的表达。二是某些信号如甾体激素可直接进入细胞与细胞