病理生理学课件9细胞信号转导与疾病

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1、病理生理学邓松华PATHOPHYSIOLOGY安徽医科大学基础医学院BasicMedicalCollege,AnhuiMedicalUniversity细胞信号转导与疾病一、概念二、细胞信号转导的主要途径三、细胞信号转导障碍与疾病四、病防细胞信号转导调控与疾治概念：1、细胞信号转导细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换来影响细胞的生物学功能，这一过程称为细胞信号转导。细胞信号转导由三部分组成：（1）能接收信号的特定的受体；（2）受体后的信号转导通路（由酶催

2、化一系列有序发生的生化反应，起始信号后参与其中的分子数量增多，出现信号级联，使弱刺激渐增强-信号放大）；（3）信号的生物学效应。2、跨膜信号转导胞外信息分子两类：一类能穿过细胞膜（如大多数脂溶性信息分子）；另一类不能穿过细胞膜（如水溶性信息分子）。不能穿过细胞膜的信息分子必须与膜受体结合才能进一步激活细胞内的信息分子，也就是要先把胞外信号转变为胞内信号，然后启动细胞内的信号传递系统，经过信号转导的级联反应将细胞外的信息传递至胞浆或核内，进而调节靶细胞的功能。由于这一过程必须有膜受体的参与，且将信息分子

3、的刺激由膜外传至膜内，称为跨膜信号转导。细胞表面受体：胞外结构域，跨膜结构域，胞内结构域离子通道受体电压依赖性受体操（配体门）控性GABA受体5-HT受体谷氨酸/门冬氨酸受体G蛋白耦联受体肾上腺素能趋化因子受体跨膜受体表皮生长因子血小板源性生长因子受体等受体型酪氨酸蛋白激酶是跨膜受体典型代表细胞信号转导的主要途径一、G蛋白介导的细胞信号转导途径G蛋白质是一组可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合，位于细胞膜浆面的外周蛋白，分两类①由αβγ三个亚基组成三聚体，在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用；②小分子G蛋

4、白,只具有G蛋白α亚基的功能，在细胞内进行信号转导。G蛋白偶联受体为只含一条肽链的糖蛋白，N端在细胞外侧，C端在细胞内侧，中段形成七个跨膜结构和三个细胞外环和内环，浆面第三个环能与鸟苷酸结合蛋白（guanylatebindingprotein）——G蛋白相偶联，当受体被激活时，Gα上GDP为GTP取代GTP-Ga和Gβγ影响酶活性第二信使蛋白激酶生物效应。lG蛋白是跨膜信号转导的分子开关，Ga又分Gs、Gi、Gq与G12，Gs、Gi通过增加或抑制AC活性来调节细胞内cAMP浓度来影响PKA调节细胞功能

5、胰高血糖素β肾上腺素能ACTH受体激活催化Gs的GDP与GTP交换——αs-GTPACATPcAMPβr复合体（与α亚基拮抗）（一）腺苷酸环化酶信号通路1、通过刺激或抑制型G蛋白α2肾上腺素能M2胆碱能生长激素抑制素胰岛素受体激活则与Gi偶联，抑制Ac活性,降低细胞内cAMP水平cAMP是重要的第二信使，其对细胞的调节作用是激活蛋白激酶A，PKA来实现的。2、通过抑制型G蛋白PKA是一种由四聚体（C2R2）组成的别构酶。其中C为催化亚基，R为调节亚基。每个调节亚基有2个cAMP结合位点，催化亚基具有催

6、化底物蛋白质某些特定丝/苏氨酸残基磷酸化的功能。调节亚基与催化亚基结合时，PKA呈无活性状态。当4分子cAMP与2个调节亚基结合后，调节亚基脱落，游离的催化亚基具有蛋白激酶活性，其过程需要Mg++。cAMP激活PKA多种蛋白质丝/苏氨酸磷酸化从而调节细胞物质代谢CREP的丝/苏AA磷酸化+DNA上CRE,靶基因转录核内组Pr、酸性Pr、胞浆内核蛋白体Pr、微管Pr受体蛋白磷酸化，影响其功能CRE：cAMP反应元件CREP：cAMP反应元件结合蛋白（二）通过Gq激活磷脂酶Cβ信号通路近年来的研究表明，体

7、内的跨膜信息传递方式中还有一种以三磷酸肌醇（肌醇-1，4，5三磷酸，IP3）和二脂酰甘油（DAG）为第二信使的双信号途径。G蛋白偶联受体可激活一条由磷酸酯酶C-β（PLC-β）介导的通路。该系统可以单独调节细胞内的许多反应，又可以与cAMP-蛋白激酶系统及酪氨酸蛋白激酶系统相偶联，组成复杂的网络，共同调节细胞的代谢和基因表达。促甲状腺素释放素去甲肾素、ADH内皮素、II受体激活+特定G蛋白（Gqα）(+)浆膜上磷酯酶Cβ亚基（PLC）催化磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）三磷酸肌醇（IP3）甘油二脂（DAG

8、）lIP3水溶性小分子①可激活平滑肌和心肌内质网/肌浆网钙通道的IP3受体，促进内质网，肌浆网释Ca++,胞浆钙增高；②与PKC结合，在DAG和膜磷脂共同诱导PKC的激活IP3通路：DAG通路：DAG与Ca++能协调促进PKC激活PKC激活靶蛋白丝/苏AA磷酸化调节多种生理活动——H外流（Na/H交换Pr磷酸化）Ca++通道磷酸化激活电压依赖性钙通通道Ca++内流转录因子(ap-1,NF-kB)磷酸化—靶基因转录—细胞增殖Ca++作为第二信使启动多种细胞