大分子药物的免疫原性评价

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1、药物的免疫原性评价免疫分析实践领域独立评论员章登吉免疫原性评价实践中的热点问题什么类型的药物需要进行免疫原性评价药物研发的哪些阶段需进行免疫原性评价？滴度实验要不要做？中和抗体何时开始做？细胞因子风暴的发生是否需要从T细胞角度考虑？分析方法中耐药性要多高才算满足要求？标准阳性抗体如何制备如何制备、选择？临床前阶段为什么要做免疫原性评价？其意义临床前免疫原性结果如何解读？对于统计学做法如何理解？长期稳定性要不要做？现行指导原则的缺憾在哪里？国内指导原则何时出来？生物类似药可能要单独制定免疫原性评价关键词基于风险的原则（

2、Risk-based）具体问题具体对待（CasebyCase)多层次递进式进行（Multi-TieredTestingApproach）目前免疫原性分析领域不确定点很多，细节性的争议问题很多，许多机构具体做法差异很大，理解也不同，国内无法规，国外法规又很笼统，所以对于许多问题难以得到明确答案，三个关键词是被国内领域专家说得最多的，这是一种很保守但又很有道理的答案。免疫原性相关基础理论与临床前安全评价何为抗原，何为免疫原性（广义）抗原（antigen）：指在机体中引起特异性免疫应答反应的物质。免疫原性（immunogenicity）：被

3、注射入动物或人体内后，使其产生循环抗体或改变免疫细胞的反应性免疫反应性(immunorectivity)指抗原分子能与相应免疫应答的产物(抗体或致敏淋巴细胞)，在体内或体外发生特异性结合的性能。全抗原（completeantigen）：既有免疫原性又有免疫反应性半抗原（hapten）：只能与特异抗体作用，但不引起机体免疫应答的分子药物安评中所指的免疫原性（狭义）ImmunogenicityreferstotheimmuneresponseofthehostagainsttheTherapeuticProteinTheimmunoge

4、nicresponsegenerallyincludesbothcellular(Tcell)andhumoral(antibody)armsoftheimmuneresponse,howeverweusuallymeasureantibodies.AntibodiesdirectedagainstTP(anti-drugantibodies,ADA)mayconsistofIgM,IgG,IgE,and/orIgAisotypes.-interactionsbetweenantigenpresentingcells,T-helpercell

5、s,B-cells,andtheirassociatedcytokines哪些药物需进行免疫原性评价？•Therapeuticproteins(Biologics/Biotherapeutics)are>40aapolypeptideswhoseactivecomponentsarederivedfromabiologicalsourcebybeingproducedinmicroorganismsandcells(humansandanimals)usingbiotechnology--Notchemicallysynthesized--E

6、.g.Hormones,cytokines,enzymes,antibodies,fusionproteins≤40aapolypeptidesandchemicallysynthesizedpolypeptidesneednottobeevaluateimmunogenicity?(答案:≠)简单，如小于40aa的Exendin也被测出有ADA。免疫原性产生原因？治疗性蛋白与内源性蛋白序列差异结构改变–聚合–氧化–脱酰胺、降解–构象变化药物储存条件生产/纯化工艺处方组分给药途径、剂量与频次患者的免疫状态遗传背景ADA检测的重

7、要性快速地清除，影响药代或药效学谱线,缩短或延长半衰期，改变生物分布中和药物，损失药效产生免疫效应，如过敏反应，超敏反应，血清病，免疫复合物沉积中和人体内源性的蛋白，导致缺陷综合征，甚至带来致命危害动物模型中ＡＤＡ的状态需要应用于药理毒理数据的解释生物治疗药物是药物开发阶段中安全与疗效评价的需要，也是申报提交的关键要素什么阶段需要做免疫原性评价？临床I临床II临床III上市后观开发临床前期期期察免疫原性免疫原性什么阶段需要做免疫原性评价上，中美在要求上有差异，但国外药企往往自行做得很全面，从自觉性角度上还是建议国内把临床前免疫原性

8、评价以法规形式作要求。非临床试验中应关注免疫原性对生物制品药效学和安全性评价的影响。《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》在临床前要对免疫原性做足够的评