神经退行性疾病

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1、神经退行性疾病神经退行性疾病，以特异性神经元的大量丢失为主要特征，是一类进行性发展的致残，严重可致死的复杂疾病。其可分为急性神经退行性病和慢性神经退行性病，前者主要包括中风、脑损伤;后者主要包括肌萎缩侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病(HD)、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)等。虽然这类疾病的病变部位及病因各不相同，但神经细胞退行性病变是它们的共同点。AD及PD主要发生于中、老年，随着人口老龄化，AD及PD的发病日益增多。目前，美国就有4百万人患有AD，每年因AD死亡的人数约十万，每年的医疗费用高达600亿美元。我国有关AD的流行病学研究尚不完善，一般认为65岁以上人群中痴呆的

2、患病率约为4％，年发病率为0．6～1．2％。PD的患病率仅次于AD，主要发生于中年以上人群，65岁以上人群中患病率为2％。此外，Huntington舞蹈病，不同类型脊髓小脑共济失调，肌萎缩侧索硬化症及脊髓肌萎缩症等则可发生于不同年龄。多年来，由于脑功能的复杂性，这类疾病的治疗一直是个难题。近十年来，随着分子生物家，神经生物学及行为科学等各学科知识和研究手段的迅猛发展，神经退行性疾病病变机理的研究有了许多新的发现。这些研究结果不但为该类疾病病变机理的阐明提供了有用的资料，而且为寻找相应的新型药物提供了新的思路和作用靶点。神经退行性疾病药物作用新靶点：目前基于对神经退行性病变机理的研

3、究，近年有人提出神经细胞保护这个概念。人们试图通过以下3种途径来保护神经细胞，防止其退行性改变。即：(1)抑制神经细胞退行性改变的启动因子(如Aβ，一氧化氮，自由基，兴奋性毒性及炎性细胞因子等)；(2)阻断神经细胞退行性改变的信号传导(如细胞凋亡等)过程；(3)激活内源性神经保护机制(如神经营养因子等)。一、神经保护剂1钙离子拮抗剂：正常情况下细胞膜具有将细胞内的Ca2+泵出细胞外的功能，维持内环境的稳定。AD患者细胞膜上钙泵功能受损，细胞内Ca2+超载。钙拮抗剂通过阻断钙通道或者拮抗钙蛋白酶，减少因钙内流所导致的神经细胞损伤和死亡，改善患者的记忆和认知功能。此外，也可以抑制Ca

4、2+的超载，减轻血管张力，预防血管痉挛，保持组织活力。常用的钙离子拮抗剂有尼莫地平、维拉帕米、盐酸氟桂嗦等。2抗氧化药物：自由基可导致神经元过氧化损伤，引起神经元退行性变，抗氧化剂通过清除或减少氧自由基、保护神经元免受自由基的损害，以延缓和阻止神经细胞的退行性变。研究发现，天然抗氧化剂（如茶多酚），对肿瘤有明显预防和抑制作用，且对PD有明显预防和防治作用；银杏黄酮对心脑血管病有明显预防和治疗作用；大豆异黄酮和尼古丁对AD有预防作用；山楂黄酮对中风有明显预防和治疗作用。3NMDA受体拮抗剂：谷氨酸盐的过度释放使对钙离子高度通透的电压依赖型NMDA受体过度激活，导致钙内流过多，并最终

5、诱导神经细胞死亡及一系列急性或慢性神经退行性疾病的发生。人参皂苷Rb3能降低NMDA引起的神经元〔Ca2+〕i增加，可能是通过抑制NMDA受体引起的钙内流，减轻钙超载，从而防止脑缺血缺氧性损伤。石杉碱甲能抑制NMDA所致大脑皮质、突触质膜的毒性。美金刚胺是NMDA受体的拮抗剂，能拮抗兴奋性氨基酸对神经元的毒性。4抗炎药物：激活的小胶质细胞、反应性星形胶质细胞、入侵的T细胞以及过度产生的炎症介质组成了神经炎症反应，可能危害神经元的存活。尽管神经炎症并不一定是神经退行性疾病的始发因素，但是持续的炎症反应会导致疾病的进行性加重，使神经炎症与神经元病变之间构成恶性循环，最终导致更多的神经

6、元死亡。鉴于炎症在神经退行性疾病模型慢性神经变性中的重要作用，提示抗炎药物可能具有神经保护作用。这类药物有吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、萘普生等。但此类药物为非选择性的环氧合酶(COX)抑制剂，对COX-1和COX-2均有抑制作用，胃肠道副作用大，无法长期用药。后期开发出COX-2特异性抑制剂如罗非昔布、塞来昔布等，减轻了以往NSAID的胃肠道副作用，适于长期服用。但最近研究表明，NSAID保护作用可能并不是COX-2抑制物的作用，因大剂量NSAID降低淀粉产物与COX抑制无关，故COX及其产物的作用仍有待进一步的研究，其治疗AD的作用存在争议。二、抗凋亡药物近年发现,神经退行性疾

7、病患者的特定神经组织具细胞凋亡的形态学特征，提示细胞凋亡可能参与这些疾病的病变过程。研究发现，在神经细胞凋亡过程中有大量Aβ产生，半胱氨酸蛋白酶抑制剂z—VAD—FMK可抑制Aβ生成。反过来Aβ及突变型早老素又可引起神经细胞凋亡，而半胱氨酸蛋白酶抑制剂Ac-YVAD-CMK或z-VAD—FMK又可对抗Aβ及突变型早老素的上述作用。这些证据都提示细胞凋亡参与AD的病变过程。细胞凋亡也参与PD、Huntington舞蹈病及肌萎缩侧索硬化症的病变过程。近年来在抗神经元凋亡的药物研究方面