上海交通大学遗传学

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1、Mitochondrialgenicdisorders第九章线粒体基因病定义：突变基因在线粒体DNA上，其传递和表达完全不同于由核基因突变引起的遗传病，而成为一组独特的遗传病。一、线粒体和氧化磷酸化二、线粒体遗传学三、线粒体基因病四、核基因突变所致的线粒体基因病线粒体DNA的特征1、线粒体的形态和功能（1）形态：线粒体是光镜下可以看到的一种体积较大的细胞器，呈粗线状或颗粒状。（2）功能：线粒体是细胞能量储存和供给的场所。细胞的“发电厂”。2、线粒体DNA(mtDNA)遗传结构位于细胞质内，被称为第25号染色体，M染色体，线粒体染色体。含有16,569个碱基对的闭环

2、双链DNA分子。编码37种基因：13种肽链亚单位的编码顺序，与氧化磷酸化呼吸链有关；还编码与线粒体蛋白质合成有关的22种tRNA编码顺序和2种rRNA编码顺序。线粒体DNA的结构线粒体基因组有1，6569个bp，编码37个基因3、nDNA和mtDNA的比较一、线粒体和氧化磷酸化复合物蛋白质种类mtDNA直接合成的蛋白质I41ND1,ND2,ND3,ND4,ND5,ND6II4III11CytbIV13CoxI,CoxII,CoxIIIV12A6,A8一、线粒体和氧化磷酸化mtDNA→13蛋白质→氧化磷酸化(OXPHOS)核DNA→70蛋白质↗线粒体基因复制、转录、

3、翻译+1000多种线粒体蛋白质→促进各种化合物跨线粒体膜转运↘促进脂肪酸和丙酮酸代谢=线粒体自身基因和细胞核基因组交互作用的亚细胞器二、线粒体基因病遗传特点1、母系遗传(matrilinearinheritance)卵子与精子细胞核的结合是对等的，但细胞质的结合是远远不对等的。在绝大多数情况下，突变的线粒体DNA通过母亲卵子细胞质的线粒体传给子代，通过父亲传递的极为罕见。线粒体基因病系谱遗传瓶颈(geneticbottleneck)随着卵母细胞的成熟，线粒体数量呈急剧下降，由10万个减至不足100个的现象称之为“遗传瓶颈”。其生物学意义可能在于最大限度地降低携有突

4、变基因的线粒体传递给子代的可能性。2、数量概念一个细胞的细胞质中可有几千个线粒体DNA（mtDNA)分子。如果在某个特定位点上所有这几个mtDNA分子都为同一基因，此细胞可称之为纯质(homoplasmy)。但如一个细胞的数千个mtDNA分子在这个位点上同时存在正常基因和突变基因，这就成为杂质(heteroplasmy)（1）一般说，突变的mtDNA的数量超过一定限度时，会出现临床症状。（阈值）（2）突变mtDNA所占比例似与临床症状的表现程度相关。三、线粒体基因病（一）线粒体基因病的特点1、母系遗传2、症状表现程度3、能量需求4、多系统受累（二）线粒体基因病1、

5、Leber遗传性视神经病(Leberhereditaryopticneuropathy,LHON)临床症状：通常在成年期发病（20-25岁）（1）急性或亚急性眼球后神经炎（2）急性发作后，视觉逐步衰退（3）色觉障碍（4）其他神经异常，如智力障碍基因突变：遗传异质性涉及呼吸链复合物INADH-普醌氧化还原酶第1亚单位肽链的基因：MTND1*LHON4160T→C，约占50-75%（亮→脯）MTND1*LHON3460G→A，约占15-25%（丙→丝）MTND1*LHON3394T→C，约占15-25%（酪→组）（二）线粒体基因病2、Kearns-Sayre综合征(K

6、earns-Sayresyndrome)(眼肌麻痹、视网膜色素变性及心肌病综合征)临床症状：进行性眼外肌麻痹视网膜色素层变性心脏传导阻滞基因突变：A8和ND5间4977bp缺失，造成ND3,ND4L,CoxIII,A6和5种tRNA编码区缺失3、肌阵挛性癫痫伴粗糙红纤维综合征(myoclonusepilepsywithragged-redfibers,MERRF)线粒体肌病、粗糙红纤维和乳酸酸中毒综合征：MERRFMELAS线粒体脑肌病、乳酸酸中毒及卒中样发作综合征(mitochondrialencephalo-myopathy,lacticacidosis,an

7、dstroke-likeepisodes,MELAS)KSS临床症状：（1）粗糙红纤维（2）虚弱（3）乳酸酸中毒（4）感觉神经性听觉丧失（5）痴呆（6）反复发生卒中样发作，头痛、呕吐MERRF:肌阵挛MELAS：反复卒中样发作，轻偏瘫、偏盲或皮质性盲伴有头痛、呕吐KSS：进行性眼外肌麻痹、视网膜色素层变性、心脏传导阻滞基因突变：遗传异质性线粒体tRNALys基因突变：MTTK*MERRF8344A→GMTTK*MERRF8356T→C线粒体tRNALeu基因突变：MTTL1*MELAS3243T→C或A→G呼吸链复合物INADH-普醌氧化还原酶第4亚单位肽链的基因

8、突变：MT