时间依赖型抗生素优化治疗

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1、PK/PD原理与抗感染方案的设计前言近年来由于抗生素的滥用,细菌耐药现象越来越严重,交叉耐药菌株和多重耐药菌株也越来越多,抗生素的选择面临很大的压力。新型抗生素的研发存在滞后性,目前治疗严重感染最关键的是如何提高现有抗生素疗效。根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类浓度依赖性抗菌药物concentrationdependentantimicrobialagents时间依赖性抗菌药物timedependentantimicrobialagents引言时间依赖性抗生素当血药浓度>致病菌4-

2、5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床疗效。（μg/mL）MICTimeaboveMICTimeaboveMIC%TimeaboveMIChour-内酰胺类:优化药物暴露时间不同的β-内酰胺类其最优化的药物暴露时间不同疗效最大化所需要的%T>MIC:~60%–70%for头孢菌素类~50%for青霉素类~40%for碳青霉烯类

3、DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类时间依赖性抗菌药物致病菌药物敏感（S）中介（I）耐药（R）肠杆菌科美罗培南≤1μg/mL2μg/mL≥4μg/mL亚胺培南≤1μg/mL2μg/mL≥4μg/mL厄他培南≤0.5μg/mL1μg/mL≥2μg/mL铜绿假单胞菌美罗培南≤2μg/mL4μg/mL≥8μg/mL亚胺培南≤2μg

4、/mL4μg/mL≥8μg/mL不动杆菌属美罗培南≤4μg/mL8μg/mL≥16μg/mL亚胺培南≤4μg/mL8μg/mL≥16μg/mL葡萄球菌属美罗培南≤4μg/mL8μg/mL≥16μg/mL亚胺培南≤4μg/mL8μg/mL≥16μg/mL厄他培南≤2μg/mL4μg/mL≥8μg/mL嗜血杆菌属美罗培南≤0.5μg/mL——亚胺培南≤0.5μg/mL或≤4μg/mL——厄他培南≤0.5μg/mL或≤4μg/mL——链球菌属美罗培南≤0.5μg/mL——厄他培南≤1μg/mL——脑膜炎奈

5、瑟菌美罗培南≤0.25μg/mL——TimeaboveMIC最大化3“D”原则Drug1、PD优异的抗菌活性(MIC90値低的药物)2、PK具有充分的用药量(安全性高的药物)Dose3、增加每天的用药次数4、增加每次的使用剂量Duration5、延长每次用药的持续时间增加给药剂量时间依赖性抗生素在Cmax达到MIC的4~6倍时,疗效达到最大，再增加药物浓度杀菌效果不再增加，且随着药物剂量的增加不良反应和医疗费用会明显增加。增加给药频次增加每日给药次数能使fT>MIC最大化，但高频次给药方案会大大增加

6、护理人员的工作量，同时患者依从性差[2]。g/mL给药方案的设计延长输注法（prolongedinfusiontherapy，PIT）优化两步滴定法（optimizedtwo-stepinfusiontherapy，OTIT）延长输注时间结果：2.0givgtt3h＞1.0givgtt3h≈2.0givgtt30min＞1.0givgtt30min≈0.5givgtt3h＞0.5givgtt30minLomaestroBM,etal.Pharmacodynamicevaluationofexten

7、dingtheadministrationtimeofmeropenemusingaMonteCarlosimulation.AntimicrobAgentsChemother.2005.49(1):461-3.结果基于模拟的结果：对于绿脓杆菌和鲍曼不动杆菌，美平0.5gq8h无法达到满意的疗效，推荐美平1gq8h点滴3小时将会有更优异的疗效24h持续静脉点滴？需要注意药物在室温下的稳定性。美罗培南溶于生理盐水后，室温恒定在20℃，2、4和8h后药物浓度分别减少1．66％、3．31％和5.80％，室

8、温32～37℃时2、4和8h后药物浓度分别减少了3．14％、5．86％和11．85％，可见随着温度升高,美罗培南溶液降解速度加快[4]。优化两步输注法EguchiK,etal.Experimentalverificationoftheefficacyofoptimizedtwo-stepinfusiontherapywithmeropenemusinganinvitropharmacodynamicmodelandMonteCarlosimulation.JInfe