无菌产品的生产和质量控制

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1、无菌产品生产、质量控制广州**生物科技有限公司2017年7月主要内容无菌产品的高风险分析厂房设计、洁净度级别和环境控制设备生产工艺配制过滤无菌灌装灭菌工艺无菌检查物料质量控制人员监控无菌服消毒剂清洁消毒用具无菌产品的高风险分析一般质量要求无菌成品中不得含有任何活的微生物无热原特别是供静脉及脊椎注射的制剂澄明度不得有肉眼可见的浑浊或异物安全性不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全（参照注射剂进行如下分析、讲解）一般质量要求渗透压与血浆的渗透压相等或接近pH要求与血液相等或

2、接近（血液pH7.4）必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效降压物质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全无菌生产的风险分析主要影响因素厂房设备工艺过程物料质量控制人员无菌服消毒剂器具无菌生产的管理要点防止微生物污染防止热原或细菌内毒素的污染防止产品中有异物厂房设计、洁净度级别和环境监控厂房常见缺陷采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与有菌的操作区未完全分开冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无菌区进入无菌区，带来微生物污染风险无菌区设水池及洁具间，或设地漏无菌区设单独的废物区洁净区压差

3、监控不到位采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差厂房有重大变更，不做确认和验证无菌操作区布局示例图一无菌操作区布局示例图二洁净环境监控洁净级别尘粒数/立方米微生物最大允许数≥0.5μm≥5μm浮游菌CFU/立方米沉降菌CFU/皿(Ф90mm半小时)10035000511000035000020001003100000350000020000500103000001050000060000--15来源：YY_0033-2000_无菌医疗器具生产管理规范关键操作区气流方向示例一MMSCIP灭菌直接包材接触部100级10000级关键操作区气流方

4、向示例二MMSCIP灭菌直接包材接触部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”关键点操作者不能进入Grade”A”区域。厂房管理要点厂房布局和建造厂房布局的合理性（例人员进出分开，尽可能涉及观察窗监控设施，称量区域防尘要求、特殊药品布局要求以及排风尾气的处理措施等）厂房密封性（特别是与灭菌设备相连处）及SOP规定厂房表面的完好性（包括门）人物进出口的管理（物料气闸、传递窗等互锁延时装置、门禁）温湿度适合产品生产地漏的设置和清洁消毒洁净厂房材质要求（熏蒸消毒的影响）洁净室灯具安装要求厂房管理要点洁净度级别的标准关键操作区的

5、流型测试（干冰、发烟笔，录像）洁净区的压差（绝对压差的控制、压差梯度的控制、压差报警）洁净区的清洁和消毒（消毒效果确认、周期、消毒方式等）环境监控动态的粒子数和微生物数（在线监测装置的应用，检测时间、采样量、频率、采样位置等）HVAC系统的维护和监控生产设备生产设备的常见缺陷储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器与产品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否符合生产要求灭菌和冻干设备管理不到位温度探头或控制仪未校准温度探头损坏维修不及时（干热、湿热）灭菌设备无自动记录装置（干热、湿热）灭菌设备的自动记录未归档未使用联动生产线，采用

6、单机灌封灭菌设备自动记录曲线图示例生产设备管理要点适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌尽可能采用密闭系统合理布置和安装关键参数控制和记录仪表的校准设备的确认、维护和维修设备的清洁、消毒或灭菌共用设备应有防止交叉污染的措施设备应在确认的范围内使用除菌过滤系统管理要点滤芯供应商选择滤芯材质选择（与注册资料一致）滤芯相容性试验（包括吸附试验）滤芯微生物挑战试验滤芯完整性检测滤器系统的在线或离线清洗灭菌、安装（防止二次污染）过滤器安防的位置要求滤芯使用次数的确认（最后一级建议一次使用，除非经过验证）滤芯的保存方式滤芯的更换记录（QA确认）生产用

7、隔离器示例一生产用隔离器示例二生产用隔离器示例三工艺用水系统常见问题注射用水和纯化水标准不符合药典标准工艺用水未做微生物限度的检测注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜过滤法注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理，不能反映系统保持80℃以上循环未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素工艺用水系统管理要点水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力。注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在80℃以上保持循环水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定期监测，

8、必要时还应监测细菌内毒素。监测结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档无菌生产工艺无菌生产关键工序配制过滤无菌灌装/灭菌无菌生产管理要点生产加工的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）都必须采取预防措施，以尽可能降低污染配制工序常见