生物活性香豆素类化合物的合成研究进展

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1、万方数据第23卷第3期2007年6月广东药学院学报JOURNALOFGUANGDONGCOLLEGE0FPHARMACYV01．23No．3Jun．2007【综述】生物活性香豆素类化合物的合成研究进展沈琼1，古练权2(1．广东药学院药物化学教研室，广东广州510006；2。中山大学，广东广州510275)摘要：通过查阅国内外相关文献，综述近年来有生物活性香豆素类化合物的合成研究进展。提示，寻找有效的先导化合物、合成并筛选出高效低毒的香豆素类衍生物已成为药物研发工作的重要方向之一，可为研制新的生物活性香豆索类药物提供新的途径。关键词：香豆素；生理活性；合成；

2、迸展。中图分类号：R914文献标识码：A文章编号：1006—8783(2006)03一0342一04香豆素(coumarin)是广泛存在于自然界中的内酯类化合．／≮。／’毡。物，其基本骨架为L从。人．。在芸香科和伞形科植物中存在最多，其次是豆科、兰科、木樨科、茄科和菊科；还有少数来自微生物，如黄曲霉菌产生的黄曲霉素和发光真菌产生的亮菌素类都属于香豆素类，还有人从海洋真菌中分离出新的异香豆素撕cenninA¨J。根据环上取代基及其位置的不同，常将香豆素分为简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素等。研究表明，香豆素类化合物具有明显的生理活性，如抗肿瘤‘

3、2。1、抗艾滋病‘4’51、抗细胞增生‘61、抗病毒‘““、抗真菌、抗细菌口】、抗血管硬化阳“⋯、抗氧化¨“、增强人体的免疫力等。香豆素类化合物不仅能直接抑制癌细胞，而且可以通过增强机体免疫力产生抗癌作用，因此在医药方面的应用很广泛。另外香豆素类化合物还有很强的光学活性，还可以作荧光增白剂和激光染料。因此人工合成新的香豆素衍生物，或者模拟天然存在的香豆素化合物结构，合成具有生物活性的香豆素衍生物，是这世纪以来对香豆素化合物的研究热点。本文旨在对近年来有某些生物活性香豆素衍生物的合成研究进展作简单综述。l抗HIv活性香豆素类化合物AIDs(获得性免疫缺陷综合

4、征)是由HIV一1(人类免疫缺陷病毒)引起的一种免疫和中枢神经系统退化性疾病。经过多年的努力，先后从天然产物中分离出calanolide【12。列和ino-phyllum【l卅等一系列香豆素类化合物，体外实验表明，i肿一phyUum对HIV-l-RT具有高度特异性。抗HIV活性的新型双吡喃香豆素类化合物，主要有ino—phyJlum和cal锄olide两种结构，其c4位分别由正丙基或苯基取代。这是一类化学结构新颖且具有高度特异性的HIV—lRT抑制剂。香豆素类化合物的4-位取代基对其构效关系的重要意义，引起了广泛关注。2001年，wuJie等¨纠对sono

5、gashi强反应进行改进，在Pd催化条件下，4．甲苯磺酰基香豆素为亲电试剂与末端乙炔反应，合成4、2取代香豆素，产率72％一92％。香豆素苯环上取代基为Me、0Me、CI时，不影响偶联效率。当同时在吡咯基金项目：国家自然科学基金重点资助项目(20032020)作者简介：沈琼，女，博士，讲师，主要从事新药研究与开发；通讯作者：古练权，教授，博士生导师。342环3位上引入溴时，生成双偶联产物，产率7l％(Scheme1)。应用含芳香基、苯基、3-氰丙基溴化锌等有机锌试剂，可得到较高的产率(66％～9l％)(scheme2)，但环六基溴化锌只得到42％的产率，这

6、可能与芦-消除和还原消除的竞争有关。arsPda2(Pph3)2，CllI，MeCN■Pr2NEt，50撕O℃三三一R．7l％涨善呶嘶∥R≤沁heme2wujie¨叫还报道了以镍催化，苯作溶剂，4．二乙基膦氧香豆素与各种有机锌试剂反应，合成芳基和烷基香豆素。以芳基卤化锌反应，反应在0．5—1h内完成，产率较高；以烷基卤化锌反应，即使增加其用量，产率也较低(32％一64％)，且反应时间延长(4～8h)；以2一噻吩锌反应，得到较高的产率，且苯环上的取代基不影响反应(schem3)。R-HRNicl2(d刖(1mI％)R1zllx(1，5t=ll·J，HOBeI

7、l∞m．250c9孙icl2(dppe)(1mol％)，RBemene．250cScl地me3Bal锄【l’】、Michael[1B】、Kucherenko【1”、Palmer[圳和王琳⋯先后报道了外消旋calanolide和inophyuum类香豆素的合成。他们都以间苯三酚为原料，通过Pechm肌反应合成香豆素母核。Bal粕和王琳均利用分子内的Michael加成反应首先构建chrom彻ol环，然后合成苯并吡喃(chrome舱)环，最后利用Luche还原制得(±)一cal明olideA。王琳还利用该方法合成万方数据第3期沈琼，等．生物活性香豆素类化合物的合

8、成研究进展了1l-以及6，6，11．去甲基的calallolide