性腺发育与性别决定

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1、第十一章性腺发育与性别决定温州大学大学生命与环境科学学院公元前335年，Aristotle指出性别决定于热(heat)，当母亲子宫的冷超过父亲的精热时子代发育为female，female是发育不健全的men。1600s/1700s，已认识到female可以产生能够传递亲本性状的卵子。19世纪末之前，人们认为温度、营养、年龄等环境因素决定了性别。有利于能量和营养储存的因子将使一个人生产女婴，而有利于能量和营养利用的因子则使人有男婴。20世纪初，Mendel定律重新发现(1900)、McClung发现性染色体(1

2、902)、Stevens和Wilson在昆虫上发现了性染色体组成与性别的关系(male=XYorXOwhilefemale=XX)(1905)，从而认识到遗传物质在性别决定中起重要作用。哺乳动物生殖细胞的分化方向由所定居的性腺是发育为雌性还是雄性性腺来决定。雌雄性腺的分化则通过初级和次级性别决定产生。第一节哺乳动物性腺发育和性别决定1.Primarysexdetermination:指生殖腺发育为睾丸或卵巢的选择。胚胎生殖腺(gonad)的发育命运决定于其染色体组成，Y染色体的存在使生殖腺的体细胞发育为test

3、is而非ovary。初级性别决定是严格地由染色体决定的，一般不受环境的影响。e.g.,基因型为XXY的Klinefelter综合症患者的表型为male，但不具生殖力；基因型为XO的Turner综合症患者为不能产卵的female。生殖嵴原基有两种发育方向：Testis－Ovary卵巢和精巢的形成都是基因指导的主动过程。二者都是从同样的前体，即有双性发育潜能的性腺（bipotentialgonad）衍生而来的。睾丸决定基因为Y染色体上的SRY(sex-determiningregionoftheYchromosom

4、e)SRY是通过分析人类稀有的XXmale和XY的female的DNA而发现的(1990)。它是一种编码223aa的转录因子，含有HMGDNA结合区。SRY：Y染色体上的性别决定子(SRY:TheYchromosomesexdeterminant)人类的主要精巢决定因子（testis-determiningfactor,TDF）基因位于Y染色体的短臂上。通过分析人群中稀有的XX男性和XY女性的DNA，在靠近Y染色体短臂的顶端发现了一个35,000碱基对的区域是雄性特异的DNA序列，这一序列编码一个有223个氨基

5、酸的多肽。这个多肽上有称为HMG框（high-mobilitygroupbox）DNA-结合的结构域。这个多肽可能是一个转录因子。这个基因被称为SRY（sex-determiningregionofYchromosome，Y染色体上的性别决定区域）。小鼠Sry基因也存在于Y染色体上，在未分化的生殖腺和正在分化为睾丸的生殖腺中表达。SRY存在于正常XY雄性中和稀有的XX雄性中；在正常XX雌性中和许多XY雌性中不存在。转Sry基因的XX小鼠可长出睾丸和雄性特征，但不能产生正常的精子。如果SRY中发生了点突变或编码框

6、移码突变，这些突变阻止了SRY蛋白与DNA结合或不能使DNA弯曲，则成为XY雌性。Sry对睾丸发育的影响的实验证据XYXX与睾丸命运决定有关的常染色体基因Sox9：为含HMGDNA结合区的转录因子。含一个额外的SOX9的XXhuman将发育为male;而75%的、只含一个有功能的SOX9的XYhumans发育为female或两性人。小鼠的Sox9只在雄性生殖嵴中表达，表达时间比Sry约晚。Sox9蛋白可与Amh的启动子结合，促进Amh的表达。SF1(steroidogenicfactor1)：为含HMGDNA结

7、合区的转录因子。Sf1在雌雄小鼠的未分化的性腺中都表达，但分化开始后就局限在XY小鼠的正在发育的睾丸中。SF1在睾丸支柱细胞中通过协助Sox9而增强AMH基因的表达(seenextslide);而在睾丸的间质细胞中，它可激活睾丸酮合成酶基因。SOX9：常染色体上的精巢决定基因SOX9是常染色体上能诱导精巢形成的基因。XX型的人如果带有额外的SOX9基因拷贝，则即使没有SRY基因存在也能发育成雄性；通过转SOX9基因产生的XX小鼠发育出精巢。SOX9显示能在精巢形成中替代SRY。SF1：SRY与雄性发育途径之间的

8、环节另一个由Sry直接或间接激活的蛋白质是转录因子SF1（steroidogenicfactor1，固醇类生成因子）。Sf1在雄性化的间质细胞和足细胞中都有活性。在足细胞中，Sf1与Sox9共同作用，对提高AMH的转录水平是必要的。在间质细胞中，激活编码制造睾酮的酶的基因。DAX1：它编码细胞核激素受体，是X染色体上的潜在的卵巢决定基因。1980年首次发现于XY姊妹中，1994年克隆出