临床试验设计中的统计学问题

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1、临床试验设计中的统计学问题李卫国家心血管病中心医学统计部阜外心血管病医院样本和总体试验器械提高所有肝癌病人的生存率对总体规律的推断总体样本基于样本资料的推论例：所有肝癌例：在一个临例：试验器械病人床试验中90例提高了试验组肝癌病人肝癌病人的生存率统计在医疗器械临床试验中的作用生物统计：确保试验设计科学、合理、试验结果可靠由具有临床试验经验的、专业资质的生物统计学人员负责（试验统计学家）全程参与临床试验（试验设计、实施、数据管理、统计）试验设计时应考虑的统计学问题研究方案研究假设和试验设计类型主要疗效/安全性评价指标多终点问题对照组的选择偏倚的控制措施

2、（随机、盲法）样本量临床试验方案主要内容研究目的、研究假设、主要疗效评价指标、评价方法、样本量计算依据、具体实施过程、数据收集、数据管理、质量控制、统计分析方法）经过伦理委员会批准研究假设由研究问题及前期工作产生最常见问题无研究假设！ValsartanHeartFailureTrialVal-HeFT研究研究目的:评估在标准抗心衰治疗的基础上,加用缬沙坦对心衰患者心血管发病率、死亡率和生活质量的长期影响治疗方案所有患者入组前均接受2周以上的标准抗心衰治疗；入组后在原治疗基础上加用安慰剂或代文40mgbid8Cohnetal.NEnglJMed2001;345

3、:1667-1675.研究问题及假设的产生——PICO原则明确以下四个要素：Participants:（P）研究对象特征Interventions:（I）研究的干预措施或暴露因素Comparator:（C）研究的对照Outcomes:（O）评价的结局XX治疗效果评价的PICO?SAVOR研究：评估糖尿病患者治疗期间心血管风险随着对糖尿病药物远期心血管安全性的忧虑不断增加，美国食品药品管理局（FDA）已就药物批准前后的心血管风险评估颁布了新指南。要求新药的心血管风险不得超过现有药物相关风险的30%。假设：新型糖尿病药物（I）应较现有药物（C）有明确优势，并且

4、应在对糖尿病患者（P）的心血管健康无害（O1）或有益（O2）的条件下降低血糖。(DruckerandGoldfine2011,Lancet)优效非劣效优效非劣效SAVOR研究目的主要目的—安全性沙格列汀与安慰剂比较，不增加T2DB主要终点事件（心血管死亡、心梗、缺血性中风）发生率—有效性沙格列汀与安慰剂比较，显著降低T2DB主要终点事件（心血管死亡、心梗、缺血性中风）发生率SciricaBMetal.AmHeartJ2011;162:818-825.研究目的和研究设计类型决定研究设计类型-单组(观察研究、注册研究等）：单纯观察-多组（比较研究）：优效、非劣、等效，

5、评价组间差异优效性设计(Superiority）经典临床研究目的，证明新药物/医疗器械/治疗方法，优于阳性药物（安慰剂）/医疗器械/标准治疗方法优效性设计评价方法评价方法•P值•可信区间法：表示总体均数或率的变化范围（ConfidenceInterval,CI）•95%CIs:出错的概率5%•例：有效率：80%（95%CI:68%-87%）优效性试验评价方法—率差高优指标（有效率）•组间疗效差（T-C）的95%CI的下限>0低优指标（事件发生率）•组间疗效差（T-C）的95%CI的上限<0优效NullAlternativeHHo1InferiorSuperior0

6、（T-C优效性试验评价方法—率比•率比：瞬时风险比（HR）、比数比(OR)•一般为低优指标•试验组与对照组发生事件风险（T/C）的95%CI的上限<1优效性试验评价方法（HR，低优指标）95%CI上限点估计0ORT/C1优效成立优效不成立代文®显著降低未服用过ACEI的心衰患者联合死亡率和发病率1.000366例0.914）%代文组0.829p<0.0010.743安慰剂组44%0.6570.571RRR无事件概率（0.486HR=0.56;95%Cl:0.39-0.810.4000369121518212427月评估在标准抗心衰治疗的基础上,加用缬沙坦对心衰患者心血

7、管发病率、死亡率和生活质量的长期影响20Maggionietal.JACC2002;40:1414-1421PrimaryEndpoint:ValsartanSignificantlyDelayedProgressiontoDiabetes45Valsartan(n=4631)40Non-Valsartan(n=4675)35302514%20RRR1510Hazardratio(95%CI):cumulativeventrate%0.86(0.80–0.92);*p<0.00015000.511.522.533.544.555.56Patients