抗血管生成在治疗原发性肝癌中的应用和机制研究

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1、抗血管生成在治疗原发性肝癌中的应用和机制研究抗血管生成在治疗原发性肝癌中的应用和机制研究湖南省人民医院微创介入医学中心向华一．立题背景肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，是我国位居第二的癌症“杀手”，常见于中年男性。因其恶性度程度病情进展快，病人早期一般没有什么不适，一旦出现症状就诊，往往已属中晚期，故治疗难度大，疗效差，一般发病后生存时间仅为6个月。目前的传统手术治疗，放化疗，以及介入治疗已经到了一个瓶颈的时期，如何寻找新的突破点，帮助临床医师在对抗肝癌时有更有力的武器，是目前的一个研究热点。其中，血管因素已经被日益重视

2、起来。1971年Folkmann率先提出了肿瘤生长的血管依赖性,其研究表明:在肿瘤的发生、发展过程中有一个从无血管期到血管生成期的表型转换,当肿瘤大小超过1-2mm时,其继续生长需要新生血管的形成〔1〕。肿瘤细胞需要大量的营养物质,如果肿瘤细胞在生长过程中感受到缺氧和营养缺乏,这个信号就会通过缺氧诱导因子-1a(HIF-1alpha)的介导而促进或诱发血管生成〔2,3,5〕。肿瘤细胞还可以分泌多种促血管内皮细胞生长因子,促进肿瘤区血管内皮细胞的生长、转化,以适应肿瘤组织无限生长的需要〔4〕。这些因子主要包括血管内皮生

3、长因子(VEGF)、酸性及碱性成纤维细胞生长因子(aFGF,bFGF),血管生成素(Angiogenin)、胎盘生长因子(PIGF)、表皮生长因子(EGF)、白细胞介素-8(IL-8)等。同时体内存在大量新生血管形成的抑制因子,1996年Hananhan等提出“血管生成的开关机制”,认为新生血管形成的启动因素主要是新生血管形成的促进因素和抑制因素之间的平衡失调〔5〕。新生血管形成不但在实体肿瘤的发生、生长起着重要作用,肿瘤的转移也依赖新生血管形成,肿瘤细胞既可以从宿主获得营养和氧,又可以通过新生血管不断的向宿主输送肿

4、瘤细胞,并在机体其他部位继续生长和诱导新生血管形成,导致肿瘤转移〔6〕。有研究者用B16F1黑色素细胞注射鼠的肝门静脉系统观测微转移发现:80%注射细胞能在3天内在肝门静脉的微循环存活,2.5%的细胞形成微转移灶,1%的微转移灶13天后形成肉眼可见的转移灶〔7〕。VEGF是最重要的促新生血管形成因子,处于新生血管形成的核心地位,其他的血管因子大都通过增强或减弱VEGF的表达促进或抑制新生血管形成的作用〔8〕。内皮细胞的激活始于VEGF,bFGF,PDGF等与受体结合,随后向细胞内传递新生血管形成的信号,所以阻断了促新

5、生血管形成因子与其受体的结合,就会抑制血管生成。例如:VEGF或VEGF受体的抗体KDP/flk-1有效地抑制新生血管形成和肿瘤生长〔9,10,11〕。具有与VEGF结合于VEGF21/21抗血管生成在治疗原发性肝癌中的应用和机制研究受体的位点相似序列的肽,也可以抑制肿瘤生长〔12〕,这些抑制因子竞争性的结合于受体并进行信号传递〔13〕。同时这些抑制剂也加强了抗肿瘤药物的治疗效果,当抗肿瘤药物与KDR/flk-1共同作用于试验性大鼠的肿瘤,相比较于抗肿瘤因子的单独作用,肿瘤生长得到更有效的抑制,这是因为肿瘤细胞的杀灭

6、作用和抗新生血管形成的协同作用〔14〕。最近有研究发现,通过在肿瘤组织细胞内高表达sFlt-1也可抑制新生血管形成和肿瘤生长〔15,16〕。再如QianDZ等发现染色体重组因子如组蛋白去乙酰化酶抑制剂NVP-LALQ824可以调节肿瘤细胞的基因表达,抑制肿瘤生长和新生血管形成〔17〕。目前认为，体内存在大量的内源性抗新生血管形成因子,它们对抗新生血管形成促进因子而具有显著的抗新生血管形成作用。其中血管抑素(Angiostatin)是第一个被发现的内源性抗新生血管形成因子,被肿瘤细胞所分泌;内皮抑素(Endostati

7、n)是另一种内源性抗血管因子;它们都能抑制内皮细胞增殖和移行,并诱导肿瘤细胞凋亡〔18〕。重组人血管内皮抑制素，通用名：rh-Endostatin，简称YH-16，分子量20kDa。由烟台麦得津生物工程股份有限公司（原烟台荣昌生物工程股份有限公司）开发研制。根据我国新药审批有关规定,该产品为新生物制品一类。产品于2001年7月9日取得国家药品监督管理局颁发的“新药临床研究批件”（批件号：2001SL029），正式批准进入I期临床研究。中国医学科学院肿瘤医院国家新药（抗肿瘤药）临床研究（GCP）中心于2001年8月至2

8、002年3月期间对YH-16注射液进行了人体耐受性和药代动力学研究，结果表明该药在一定的剂量下连续使用对人体是安全的。此后，国家药品监督管理局经技术评审后，于2002年8目13日颁发了《新药临床补充批件》（批件号：2002SLb0036），批准YH-16注射液进入Ⅱ期和Ⅲ临床研究。研究结果表明，健康受试者单次静脉给药的最大安全剂量可达到210m