开题报告-样板

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1、北京化工大学北方学院NORTHCOLLEGEOFBEIJINGUNIVERSITYOFCHEMICALTECHNOLOGY（2014）届本科生毕业设计（论文）答辩评分手册（理工类）题目：吉非替尼衍生物合成研究学院：理工学院专业：学号：姓名：指导教师：教研室主任（负责人）：毕业设计（论文）成绩：选题依据（选题经过，国内、国外研究现状，初步设想及突破点等）吉非替尼是肺癌靶向治疗中最受瞩目的药物之一，是一种高选择性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂fTKI)。它是信号传导阻断剂的一种，在EGFR—TK的ATP结合部位与ATP有竞争作用，通过抑制TK自身磷酸化抑制TK活性而发挥靶向抗癌的

2、作用。它的成功上市赋予实体瘤中分子靶向性治疗药物以新的形象，它在NSCLC中显示的临床疗效，是以肿瘤分子生物学进步为基础进行药物设计，并在临床取得明显效果的最初实例，其意义十分深远。吉非替尼AstraZeneea公司研发的全世界第一个用于晚期NSCLC的EGFR—TKI，2002年7月在日本首次上市，2003年5月获FDA批准在美国上市，2005年2月经SFDA批准在中国上市。适应证：本品2003年被美国FDA批准作为晚期NSCLC三线治疗药物，治疗既往接受过化疗或不适于化疗的局部晚期或转移性NSCLC。根据最新版美国国立综合癌症网络(NCCN)指南，晚期非小细胞肺癌(NSCLC

3、)的二线标准治疗方案已包括多西他赛、培美曲塞及厄洛替尼和吉非替尼(易瑞沙)。(<2007年中国版NSCLC临床实践指南》推荐吉非替尼用于NSCLC二、三线治疗。近期完成的一项全球大规模、多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验一INTEREST研究结果显示，吉非替尼对晚期NSCLC患者的疗效与二线标准治疗方案原首选药物多西他赛相似，但耐受性更好，提示吉非替尼可成为晚期NSCLC二线治疗首选。在另一项随机开放的Ⅲ期临床研究(IPASS)中，亚洲1217例ⅢB／Ⅳ期NSCLC患者随机接受吉非替尼(609例)或卡铂+紫杉醇(cP)方案(608例1一线治疗。经22个月随访发现，吉非替尼组患者

4、无进展生存(PFS)显著优于cP组风险比为0．741，P<0．0001]。另外，吉非替尼组客观有效率(ORR)显著高于CP组(43．0％对32．2％，P=0．00011，耐受性较好，生活质量显著提高。吉非替尼在晚期NSCLC一线、维持及二线治疗中的作用和价值越发凸显。本品是一种EGFR—TKI。EGFR是具有胞内酪氨酸激酶区的细胞表面受体，其酪氨酸激酶一经激活又发生自磷酸化作用，启动调节细胞增生的信号。大多数非小细胞肺癌都表达或过度表达EGFR。本品主要使肿瘤细胞阻滞于G1期，使其增殖能力降低，对EGFR—TK的IC卯为0．027u•moFL。吉非替尼口服后吸收缓慢。单剂250m

5、g用药后4小时血药浓度达峰值，消除半衰期为45分钟；连续14天反复给药，在用药后第7—10天，血药浓度达稳态。本品在体内与血浆蛋白的结合率为90％，同时也有少量与血清白蛋白及仅1一酸陛糖蛋白结合。静脉内连续用药时的体内稳态分布容积为1400L。吉非替尼的代谢产物包括O一去甲基化物、O，N一去烷基化物、氧化氟化物等，但主要代谢产物为0一去甲基化物．。本品的代谢主要与CYP3A4有关。本品及代谢产物主要经粪便排出体外，尿液中排泄是低于用药量的4％。不良反应：本品皮疹(62．7％1、腹泻f49．0％)、瘙痒(49．0％)和皮肤干燥(33．3％)等。偶发的严重不良反应还包括急性肺损伤及问

6、质性肺炎、严重腹泻f1％～10％1、中毒性表皮坏死松解症以及肺功能受损f1％～l0％)。三商业可行性吉非替尼上市后，第一年已取得了0.67亿美元的业绩，2008年吉非替尼的销售额仍为2.65亿美元，但同比上一年增长了11.34%.2009年上半年为1.43亿美元，增长率为14%.随着抗肿瘤靶向治疗经验的积累，以及对敏感人群的确定，吉非替尼对不同种族肺癌患者的EGFR突变显示出一定的活性，其疗效超过了常用的一线化疗手段，2009年7月1日，欧盟正式批准吉非替尼用于EGFR突变的成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线、二线和三线治疗用药，使分子靶向治疗在某些常见肿瘤治疗中的地位得

7、到了巩固。2005年，阿斯利康公司的吉非替尼进入我国市场，获得SFDA批准用于经过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，但目前尚未批准作为晚期非小细胞肺癌的一线用药。而在靶向治疗的优势下，推动了易瑞沙的临床使用。2005年样本医院用药市场已突破2000万元，随后4年的年平均增长率超过了100%.2008年我国22城市样本医院用药金额超过了2亿元人民币，用药量达41.74万片。据报道，2006年，我国制定的《美国国立综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）》已推荐吉