Meta分析与药物评价

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1、Meta分析与药物评价审评二部   唐健元中文摘要：本文通过对meta分析的简要介绍，浅析其在当前药物评价中的作用。    Meta分析是对具有相同研究目的且相互独立的多个研究结果予以合并作出定量分析。通过合并多个同类研究，达到增大样本量，提高检验效能的目的，经正确方法建立起来的meta分析结果一般来说更接近真实情况。最初的Meta分析技术主要用于临床医学和公共卫生决策等方面，随着分析方法的成熟和人们认识的进步，欧美药政管理当局已逐渐开始要求将meta分析技术用于新药申请中，尤其在生物统计指导原则（ICHE9）中明确指出，“meta分析技术被认作是用来概括药

2、物申请的整体有效性结果和在整体安全性评价中分析罕见事件的一个有用工具”。1.meta分析的目的和意义    meta分析是一个观察性的回顾性研究，它与传统文献综述的主要区别在于传统文献综述是以定性分析描述为主，而meta分析则可以对合并研究结果进行定量，有助于药物受益人群的外推和发现一些小概率不良事件，并可纠正因小样本RCT所带来的研究偏倚，同时可找出相同研究却有不同结论的原因所在。如单个研究结果显示“没有统计学意义”并不意味着干预措施无效，很可能由于样本量偏小导致检验功效较低，当效应较弱时易犯Ⅱ类错误。其次，对于多个同类研究结果在程度和方向上出现不一致时，

3、采用meta分析可以得出同类研究的平均效应水平，并可解决研究结果中出现有争议或相互矛盾的现象，使得效应范围更加精确。第三、meta分析可以揭示单个研究中存在的不确定性，考察研究间异质性来源，估计可能存在的各种偏倚，而当meta分析纳入多个同质性很好的研究时，其结论就具有一般性意义。2.meta分析的基本方法[1、2]    一般的meta分析基本步骤有：一、提出问题，主要包括有研究对象、研究设计、处理因素、研究效应等四个要素。二、文献检索，文献检索包括有机检和手检，并应充分考虑检索结果的敏感性和特异性，保证高质量的查全率非常重要。三、选择符合要求的纳入文献，

4、为尽量降低选择偏倚，使meta分析结果有较好的重复性，一般应从研究对象、研究设计类型、暴露或干预措施、研究结局、研究开展的时间或文献发表的年份和语种、样本大小及随访年限、多重发表的处理和提供信息的完整性等方面进行考虑。四、纳入研究的质量评价，主要应从选择偏倚、实施偏倚、失访偏倚和测量偏倚等方面进行考虑。五、数据信息提取，数据提取工作最好采取盲法的双人独立实施操作，避免产生选择偏倚。六、资料的统计学处理，这个过程包括有①明确资料类型，选择适当的效应指标，如离散型的二分类变量一般采用比值比（OR，Oddsratio）、相对危险度（RR，Relativerisk）

5、和防止某个事件发生需要治疗同类患者的例数（NTT，Numberneededtotreat）作为效应合并指标，而连续型变量一般采用加权均数差（WMD，Weightedmeandifference）和标准化的均数差（SMD，Standardisedmeandiffernce）作为效应合并指标；②纳入研究的异质性检验，一般采用Q检验；③根据异质性检验结果选择固定效应模型或随机效应模型进行统计分析，得到效应合并值的点估计和区间估计；④效应合并值的假设检验和统计推断。七、结果的敏感性分析，如选用不同的模型时效应合并值点估计和区间估计的差异；按研究质量评价标准从纳入文献

6、中剔除质量差的文献后重新进行meta分析；根据样本量的大小对纳入的文献作分层meta分析；以及改变纳入剔除标准来考察结论有无变化等。八、结果分析和讨论，当纳入meta分析的研究间有异质性时，应讨论异质性的来源及其对效应合并值的影响，讨论是否需要进行亚组分析和对各种偏倚的识别和控制。3.meta分析在药物申请中的可能作用、实施方案和执行条件[3、4、5]3.1meta分析在药物申请中的可能作用    EMEA曾指出meta分析在药物申请中的适用范围有：提高评估疗效的精确性；评价在预先规定的亚组人群中是否可以观察到整体阳性结果；评价比单个试验更能提供其他的有效性

7、结果；评价亚组人群的安全性或所有患者中的罕见不良事件；评价有明显争议的研究结果。    FDACDER生物统计室副主任CharlesAnello,Sc,D同样指出meta分析在药物研发中可能起的作用有：更精确地评估一般效应，例如对Anihistamine用于缓解“流清涕”和“打喷嚏”的全面疗效分析；亚组分析，如齐多夫定（ZDV）、双脱氧肌苷（DDI）和双脱氧胞苷（DDC）在对艾滋病感染者进行的临床试验中发现CD4>50cell/mm和CD4<50cell/mm的患者生存期不同，其结果对试验设计周期影响较大；产生假设，如通过对文献的回顾性meta分析发现，Hp

8、清除应作为评估溃疡治疗的主要有效性指标或替代指标，并