《化学药品制剂制备》PPT课件

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1、化学药品制剂制备 工艺放大研究与工艺验证 (固体制剂示例)生产技术部陈彦1主要内容MainContent第一部分:实验室研究LabStage第二部分:工艺放大研究Scale-up第三部分:工艺验证ProcessValidation第四部分:FDA检查FDAlnspection第五部分:清洗监测和研发报告cleaningmonitot&DevelopmentReport2第一部分PART1实验室研究LabStage3几个概念的含义实验室批次:常指采用实验室设备进行的小批量生产的批次,通常批量为0.5-2kg或10,

2、000制剂单位,具体可根据实验室设备能力确定。工艺放大批次:常指采用中试设备进行的较大批量生产的批次,通常批量为5-20kg或100,000制剂单位,具体可根据中试设备能力确定。BE批次:指采用中试或车间设备,在GMP条件下生产的批次,批量至少100,000制剂单位。工艺验证批次:指采用车间生产设备,在GMP条件下进行的大批量生产的批次,批量由设备和市场确定。4固体制剂研发至上市的几个阶段实验室处方工艺研究-通过外观、硬度、崩解时限、溶出曲线、有关物质等的初步研究基本确定处方和工艺,并进行初步的稳定性研究。中试工

3、艺放大研究-确定产品中试工艺放大的工艺参数或范围,并考察关键质量指标的符合性,如混合均匀度、含量均匀度、溶出曲线、稳定性等,优化并确定处方工艺。中试临床样品生产-根据中试工艺放大研究确定的处方工艺进行临床样品的生产,要求生产全过程符合GMP要求。工艺验证与上市-通过连续3批的车间生产和详细的取样分析,验证处方工艺能始终生产出符合预定质量标准和质量特性的产品。5固体制剂实验室研究的主要内容★资料查阅与分析★分析方法的初步研究★API性质的研究--粒度、晶型、吸湿性、溶解性、降解情况等。★原研药的获取与分析★撰写综述

4、报告★原辅料相容性研究★处方工艺研究与发展★溶出曲线和有关物质的研究★其它影响质量关键因素的研究--如API粒度、辅料用量变动、不同片剂硬度等。★初步的稳定性实验(包装材料和筛选)6资料查阅原研药说明书信息★了解原研药规格、确定仿制药规格。★了解API性状和溶解性。★了解原研药使用的辅料,推测原研药使用的工艺,为仿制药辅料和工艺的选择提供参考。★了解原研药外形、刻字、颜色、包装规格和包装材料,为仿制药研发提供参考。★了解药物生物学性质。★其它信息。7资料查阅API信息外形,堆密度,可压缩性,粒度晶型盐型溶解性(不

5、同PH,不同溶剂是)吸湿性降解特性及降解途径贮存条件8原研药分析片重、硬度、脆碎度、崩解时限尺寸、颜色溶出曲线(不同介质、转速、甚至表面活性剂的影响)有关物质规格翻倍的片剂片重是否翻倍?规格不成倍的片剂片重是否相等?原研药采用湿法制粒还是直接压片工艺?9初始处方的形成充分分析API性质和原研药后,我们基本可以形成自己的研发思路。1.确定使用API大致要求(在实验中进一步完善要求)2.选择使用的辅料(暂无法确定的可以通过原辅料相容性实验和实验室批次确定)3.进行原辅料相容性实验,选用与主药相容的辅料,剔除与主药不相

6、容的辅料。4.按辅料的常规用量范围及自己的工作经验初拟处方。5.确定处方中使用的溶剂(包括制粒和包衣)(暂不能确定的可以通过实验进一步确定)10处方与工艺发展处方工艺的评价方法:溶出曲线与原研药相似(减小BE失败的风险)--对易溶易渗的药物可以不比较溶出曲线,一般15分>80%也不作评判。片剂硬度对溶出曲线的影响--确定适宜的片剂硬度,在研发阶段应确定(包括实验室阶段和工艺放大研究阶段)API粒度对溶出曲线的影响--制定适宜的API粒度标准,从源头控制产品质量11处方与工艺发展处方工艺的评价方法:处方工艺应能控制

7、有关物质的增长--与原研药具有相似的有关物质增长趋势或更缓,保证药物安全性。具有可生产性--应结合工业化设备考虑,包括目前条件是否可直接实现生产等,在能保证产品质量的前提下处方工艺应简单有效。具有良好的片剂含量均匀度--质量均一的保证12不同工艺的特点湿法制粒:优点:适用范围广,良好的含量均匀度,良好的颗粒流动性,粉尘减少,适用于高主药含量处方,对辅料粒度要求相对较低等。缺点:工艺复杂,成本高,工艺放大难度相对较大,工艺中需要用到溶剂,不适用于湿敏性物料。溶剂还使晶型变化的可能性加大。13不同工艺的特点干法制粒优

8、点:适用范围较广,改善颗粒均一性,控制堆密度,减少粉尘,无溶剂使用,适用于湿敏性物料,较容易放大,成本较低。缺点:2次压缩可能引起可压性问题,影响片剂硬度。14不同工艺的特点直接压片:优点:工艺简单,成本最低。缺点:需要通过辅料改善流动性,适用范围有限。对辅料粒度要求严格。注:越来越多的流动性和可压性均良好的辅料以及增加强制搅拌的混合设备增大了直接压片的适用范围,因此直接

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