《Wnt与Notch》PPT课件

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1、第十章Wnt与Notch信号转导adaptorprotein•无酶活性•无转录活性•含有SH2、SH3域等保守性结构域以及PTB、WW、PH、PDZ域等•含有Pro和Tyr模体，分别与互补蛋白分子中SH3和SH2域结合•介导蛋白质-蛋白质间的相互作用SH2结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合。SH3结构域能与富含脯氨酸的肽段结合。PH结构域(pleckstrinhomologydomain)能与G蛋白的βγ复合物结合,还能与肌醇磷脂结合。一、Wnt信号通路Wnt信号转导途径•由Wnt基因调控的信号转导系

2、统•进化保守•主要来自果蝇、爪蟾、线虫和哺乳动物的研究•在胚胎发育、器官形成中起作用•参与肿瘤的形成(一)Wnt信号通路组成及信号转导途径Wnt：1982年发现，MMTV插入(insertion)该基因时，诱发小鼠乳腺癌。(int-1癌基因)1991年发现，相当于果蝇的Wingless(Wg)基因Wnt信号通路的主要成员•Wnt蛋白(配体)•Wnt受体•Dsh/Dvl蛋白•多蛋白复合体—β-连环蛋白—GSK-3β—轴蛋白—APCWnt蛋白：•属于原癌基因家族编码的产物•分泌性糖蛋白的大家族•是信号转导分子

3、的主要家族之一•人类细胞含有19种wnt基因•尽管结构相似，但功能不同•具有不同的生物学活性Wnt受体：—Frizzled家族蛋白—低密度脂蛋白受体相关蛋白Frizzled家族蛋白：•7跨膜蛋白•胞外Cys富集域和跨膜域高度保守•人类有10个成员•功能和配体特异性不同低密度脂蛋白受体相关蛋白：(Lowdensitylipoproteinreceptorrelatedprotein,LRP)•单跨膜蛋白•胞外域直接结合Wnt蛋白•Wnt辅受体•胞内部分结合轴蛋白•哺乳动物的两个同源体—LRP5、LRP6Ds

4、h/Dvl蛋白：•胞质蛋白•Wnt信号转导的正性调节物•受体复合体的下游•β-连环蛋白的上游•哺乳动物的3个同源体—DVI1~3•含有CK1、CK2和轴蛋白结合部位PDZ域：其名称来自于含有同样重复序列的3种蛋白•PSD95•果蝇盘状巨大肿瘤抑制蛋白Dlg•哺乳动物闭锁小带蛋白ZO-1多蛋白复合体：β-连环蛋白(β-catenin：•首先作为与E-钙依粘连蛋白的胞质域相互作用的人类蛋白被提出•与果蝇的Arm和爪蟾的β-连环蛋白同源•Wnt信号转导的重要中介物•N端—调节其稳定性C端—转录激活作用轴蛋白(

5、Axin:•起支架蛋白的作用•Wnt信号转导的负性调节物•小鼠的同源物称为Conductin•哺乳动物有2个同源体GSK-3β(glycogensyntasekinase-3β:•Ser/Thr蛋白激酶•组成性激酶活性•Wnt信号转导途径中的关键酶•人类的同源物—GSK-3α、GSK-3βAPC(Adenomatouspolyposiscoli:•抑癌基因编码产物•含有几个不同保守结构域的大分子蛋白•具有许多重要的生物学功能•在Wnt信号转导途径中起重要作用Tcf/Lcf：•是一类具有相关的HMG盒

6、的转录因子•已鉴定出4个人类同源物•识别同一DNA序列•表达具有组织特异性•以复合体形式发挥作用•没有Wnt信号时，与辅阻遏物结合，抑制靶基因的转录Wnt通路的胞内信号至少可分为4个分支：•典型Wnt/β-连环蛋白信号通路•平面细胞极性通路•Wnt/Ca2+通路•调节纺锤体的方向和非对称细胞分裂的胞内通路1.典型Wnt/β-连环蛋白信号通路(canonicalWnt/β-cateninpathwayWnt配体↓Frizzled,LRP↓Dsh/Dvl↓多蛋白复合体↓β-连环蛋白说明：•β-连环蛋白的稳定

7、性与其磷酸化状态有关•Dsh/Dvl蛋白可抑制GSK-3β活性•CKⅠε是调节β-连环蛋白稳定的一个关键正性调控分子•核内的β-连环蛋白与Tcf/Lef家族的转录因子相互作用，激活Wnt靶基因转录•已知的Wnt靶基因有50多个2.平面细胞极性通路(theplanarcellpolaritypathway•激活JNK并指导非对称细胞骨架形成及细胞形态的协同极化•不依赖于β-连环蛋白•涉及GTP酶Rho和JNK相关级联分子•Nkd蛋白是Wnt信号的拮抗分子但能激活JNK3.Wnt/Ca2+通路•最初证据来源

8、于斑马鱼和爪蟾的研究•Wnt-5A能刺激细胞内Ca2+的释放•有Frizzled-2(Rfz-2)参与•Ca2+激活CaMKⅡ和PKC4.调节纺锤体的方向和非对称细胞分裂的胞内通路•有GSK-3β和APC参与•神经上皮细胞沿平面轴进行对称分裂，通过非对称细胞分裂产生神经母细胞。•神经上皮黏附连接的完整性与平面极化有关，且需要APC和EB1的参与•Frizzled是有丝分裂纺锤体转动的其始因子(二)Wnt信号与胚胎体轴和中胚层模