高度近视与基因突变之关系.

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1、高度近視與基因突變之關係【前言】高度近視(highmyopia)是指大於600度以上的近視，容易併發飛蚊症、閃光幻覺、玻璃體混濁、黃斑變性、併發性白內障、原發性視網膜脫離、開角型青光眼等。然而目前已知高度近視的成因除了視軸過長、眼壓過高、內分泌因素、近距離因素及環境與行為因素等交互作用外，遺傳與基因的因素亦為造成高度近視的一重要因素。目前被認為與高度近視有關的染色體有2、4、7、10、12、17、18、22及染色體X。而與近視有關的基因如下表一所示：表一、高度近視相關基因基因名稱位置MYP1Xq28MYP218p11.31MYP312q21-q23MYP47q36MYP

2、517q21-q22MYP622q12COL2A112q13.11-q13.2OPEMXTGIF18p11.3目前針對華人族群的高度近視基因研究中，最詳盡的為TGIF(transforminggrowthfactorβ–inducedfactor)基因。TGIF是一個DNA結合同源結構蛋白質(DNA-bindinghomeodomainprotein)，屬於TALE(threeaminoacidloopextension)同源(homeobox)家族，具有10個exons，基因總長為46kb。TGIF主要的功能為抑制轉錄作用進行(transcriptionrepress

3、or)(1)，目前已證實TGIF會參與由TGF-β所調控的轉錄作用(2)，並影響維他命A酸反應(retinoid-responsive)的轉錄作用(3)。TGIF突變會導致前腦及顱顏發育畸形(4)。之前的研究顯示，染色體18P11位置與華人家族性高度近視有關(5)，此基因座亦影響義大利族群之高度近視(6)。在2003年，香港中文大學進行一項高度近視基因研究，探討TGIFexon10與高度近視之間的關聯(7)。他們以71個高度近視患者為實驗組，105個近視度數小於200度的人士為對照組，分析比較基因序列差異。結果統計有25個單一核苷酸多型性(singlenucleotid

4、epolymorphism，SNP)位點，在25個SNPs中有6組SNPs與高度近視之間顯著關聯，其中T657G為最具相關性之SNP。此6組SNPs如下表二：表二、高度近視相關SNPs核苷酸位置核苷酸序列NCBI編號正常à變異NM_003244(2003年版本)NM_003244(2004年版本)GàA573889TàG657973GàA667983GàA6911007CàA7211037CàG7851101然而，2005年美國賓州大學亦對TGIF基因進行更為詳盡的研究，他們分析7位來自不同家族的高度近視患者之TGIF基因，並將整個TGIF基因進行定序(8)。結果雖然發

5、現有21個SNPs，其中3個SNPs與香港中文大學的研究相同，此三位點為A420G、C488T及T657G。然而這21個SNPs在統計上並無特殊意義，即顯示與高度近視並無關聯。綜合分析許多報告顯示遺傳疾病與種族之間有相關，而此研究採樣數量過少，且7人當中只有1人為華人族群，故此實驗數據僅可供我們參考。此外，雖然TGIF目前較常被探討其與全腦畸形(holoprosencephaly)之間的關聯，然而眼球亦包含於腦發育中一環，並不能完全否定TGIF基因與高度近視的關聯。【步驟與方法】有鑑於同為華人族群之香港中文大學的研究，我們欲了解TGIF於台灣人族群當中與高度近視的關聯。

6、所以先針對2003年香港中文大學的研究範圍進行探討，我們設計一對能夾出exon3附近區域的引子，比較高度近視與正常度數人士的基因序列差別。此段引子序列如下表三：表三、睿嘉TGIF定序引子名稱序列核苷酸位置(NCBI編號AP001025)上位引子Ex3f1cagagagcaagatcaattagg193166-193186下位引子Ex3r1Tcatctcttgccttcacc193901-193895(位於NM_003244之1181-1198)PCR擴增長度：729bp截至2006年7月31日為止，睿嘉共定序91個樣品，其中50個樣品的序列為正常，41個樣品有變異出現，

7、統計發現均出現於A420G及C488T兩位置。詳細情形如表四：表四、91個樣品之統計表正常變異樣品數5041變異點-A420GC488T變異樣品數-3822此外，我們亦以生物資訊方式進行多重序列比對(multiplesequencealignment)，除以上SNPs外，並沒有發現其他變異點。摘錄一部分比對結果如下圖：表五、近視度數與SNP關聯各度數之人數統計<600度≧600度5932A420GgenotypenormalA420GnormalA420G32221815-AGGG-AGGG16687在該度數裏,正常與SNP各佔之比率no