信使的信号通路1

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1、第六章cAMP、cGMP信号转导通路第七章肌醇三磷酸、二酰甘油与信号转导（第二信使信号转导通路）本教学幻灯引用了大量网上图片，在此对作者表示衷心的感谢。细胞信号转导的基本过程及其受体的位置Nocelllivesinisolation重点：各种第二信使的发现、产生、靶分子、信号通路、生物学效应。第二信使：cAMPcGMPIP3DAGCa2+第六章一、cAMP的发现和第二信使学说TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1971"forhisdiscoveriesconcerningthemechanismsoftheact

2、ionofhormones"EarlW.Sutherland,Jr.USAVanderbiltUniversityNashville,TN,USAb.1915,d.19742.肾上腺素＋磷酸化酶原后者活性不升高肾上腺素的作用是间接的肾上腺素通过肝细胞颗粒部分（膜或细胞器）里的一种物质使磷酸化酶活性↑3.肝匀浆＋ATP,Mg2+＋肾上腺素，磷酸化酶活性↑匀浆上清＋ATP,Mg2+＋肾上腺素，磷酸化酶活性不↑4.进一步研究发现关键物质cAMP，并进而发现了腺苷酸环化酶。1.肾上腺素＋肝组织（肝糖原）糖原磷酸化酶活性↑葡萄糖肾上腺素可以激活磷酸化酶Sut

3、herland提出的第二信使学说：胞外化学物质（第一信使）不能进入细胞内部，它作用于细胞表面特异受体，导致胞内第二信使的产生，从而激发一系列的生化反应，产生一定的细胞生理效应，最后第二信使降解，其信号作用终止。cAMP的信号通路二、cAMP的信号转导通路（一）cAMP的产生－腺苷酸环化酶的作用（adenylatecyclase，AC）（或者：guanylylcyclase）AC系统胞外信号及受体G蛋白AC催化亚单位活化AC的协同因子激素……神经递质……腺苷酸环化酶系统（adenylatecyclase，AC）1.AC大多是膜结合型1165个氨基酸分

4、区：M1,M2胞内区域：C1,C2AC至少有9种哺乳类亚型（Ⅰ－Ⅸ），一种细胞可以有多种亚型，调节不同的生理功能及不同的细胞内定位。可溶性（solubleAC，sAC）sAC存在于胞质和细胞器中激活物与质膜AC不同下游底物与质膜AC也不同2.活化AC的协同分子GTP：维持G蛋白活化NDPK（核苷二磷酸激酶）：快速运输GTP到G蛋白Mg2＋NDPK的其它作用（二）cAMP作用的靶分子：cAMP产生后做什么？蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）：被cAMP活化，使下游靶蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化。催化亚基C：灰色和黄褐色磷酸化结合区：

5、黄色调节亚基R：蓝绿色R亚基抑制区：红色G螺旋：绿色PKA的底物酶离子通道调节和结构蛋白转录因子广泛，不断发现新的底物底物磷酸化肽段的共有序列：RRXSY（精精？丝酪）PKA的非cAMP底物功能：PKA的催化亚基C具有不依赖于cAMP的功能，调节亚基R也有不同的独立功能。cAMP的底物问题：不同细胞、不同信号都通过cAMP引起细胞效应，如何保持细胞效应的特异性？PKA有不同亚型，对cAMP的亲和力不同，其作用底物时序不同；b.不同细胞PKA底物蛋白不同c.cAMP信号区域化：有浓度梯度，PKA有锚定蛋白。cAMP的底物2.环核苷门控阳离子通道（CN

6、G）存在于嗅觉感受器和窦房结起搏细胞，直接与cAMP结合，通道活性受其调控。嗅觉细胞上cAMP与离子通道的直接结合使通道开放cAMP的底物经典途径2004年度诺贝尔生理学或医学奖授予美国哥伦比亚大学霍华·休斯医学研究所(HHMI)的研究人员RichardAxel和任职于弗雷德·哈钦森癌症研究中心的HHMI研究人员LindaBuck。这两位科学家因为阐明了整个嗅觉系统的工作原理而受到表彰。每个气味受体首先激活一种成对存在的G蛋白，后者又转而刺激环一磷酸腺苷（又称环腺苷酸，cAMP）的形成。cAMP是一种信使分子，可直接激活离子通道（CNG)，让其开通

7、，然后嗅觉细胞被激活。3.鸟苷酸交换因子（GEF）可直接与cAMP结合，调节Ras家族成员Rap1的活性。cAMP的底物（三）cAMP信号的灭活被特异的环核苷酸磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）所分解。PDE的主要结构部分：保守的催化中心决定其底物特异性的决定簇起调节作用的特异决定簇PDE的作用PDE的基本结构（四）cAMP信号转导通路包括产生cAMP的上游组分和cAMP的作用底物。下游组分PKACNGGEFPDE分解灭活作用底物及其效应受体上游组分刺激性受体Rs抑制性受体RiG蛋白GsGiAC催化ATP产生cAMP胞外信号表

8、6－2cAMP信号转导通路的放大效应（其它信号通路遵循相同的原则）一个上游分子可以激活许多下游分子，每一级都使信号得以放大