临床安全高效磁共振成像对比剂的研发

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1、临床安全高效磁共振成像对比剂的研发报告人：黄燕（导师：张岐）2010-12-19江苏大学化学化工学院海南大学省精细化工重点实验室全国新药项目评估与注册审评及技术转移专题研讨会报告提纲磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况1进一步的研究计划32我们目前开展的工作与研究小结1.磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况磁共振成像(MagneticResonanceImaging,MRI)是一种利用生物体不同组织在外磁场影响下产生不同磁共振信号来成像的医学影像技术。MRI具有很多优点，如：无电离辐射、可实现多核与多参数成像、无需改变体位便可实行任意方位层面的扫

2、描、较高的空间分辨率和对比度、能反映被检组织水质子周围环境并获取相关生理生化信息。因此，MRI技术成为临床最有效的诊断手段之一。为确保临床诊断的准确性，30％以上的MRI需要磁共振成像对比剂(简称对比剂或称造影剂)来提高图像对比度，全球含钆金属离子(Gd3+)对比剂年销量在30吨以上，系高附加值医药产品。肝癌患者肝部横断面磁共振成像图：（a）未使用造影剂（b）使用造影剂磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况生物化学化学临床医学放射医学肿瘤学神经系统科学合理体内渗透压高效弛豫率低毒性靶向性适当保留时间结构稳定性磁共振成像对比剂磁共振成像(MRI)对比

3、剂的发展简况为了提高脑肿瘤的磁共振信号强度，Gd-DTPA（马根维显）在经过药理学和毒理学等各方面的研究之后，于1983年首次应用于临床。Gd-DTPA能够提高大脑和中枢神经系统的成像效果，从而提供了重要的临床诊断信息。磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况Gd-DTPA作为早期临床使用的第一类钆基(Gd3+)MRI对比剂的代表，曾被誉为理想MRI探针，随着马根维显越来越广泛的临床使用，研究发现钆基造影剂会对生物体肾小管造成直接损害，随后研究进一步证实钆基MRI对比剂会引起肾细胞纤维化。众多学者提出了多种纤维化致病机理，其中由于患者使用钆基造影剂之

4、后钆离子在细胞内的残留，进而引起铁离子的沉积，在体内还原性代谢物的作用下产生活性氧，进一步攻击器官细胞组织，细胞组织则应激对答采取细胞纤维化保护自身进一步损伤的学说最为信服。目前一些发达国家已禁止马根维显等钆基造影剂的临床使用。这意味着对MRI成像对比剂的体内安全性提出了新的要求。磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况进程纳米WuPC,BioconjugateChem[J].2008,19(10):1972-1979DOI:10.1021/bc800092w非离子化SilvioAime,JMedChem[J],2000,43(21):4017-40

5、24DOI:10.1021/jm000983aRocklageSM,InorgChem[J].1989,28:477-485靶向性MatsumotoK.,MagneticResonanceImaging[J].2007doi:10.1016自由基JoshuaM.Bryson,BioconjugateChem[J].2008,19(8):1505-1509大分子化磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况利用脂质体自组装拼合DSPC、马根维显功能成像探针，以抗体做靶向物质磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况利用了类似容器的铁蛋白生物笼将相应的功能成像探针

6、拼合其内，外接靶向物质磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况利用了脂质体自组装包裹量子点、氧化铁拼合多功能成像探针纳米颗粒物质磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况利用了基因工程直接在细胞内产生多功能成像探针物质磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况利用了类似容器的病毒体生物笼将相应的功能成像探针拼合其内，外接靶向物质磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况目前取得临床批号的MRI对比剂还有含铁和锰金属离子及其氧化物的试剂，尽管铁和锰是生命体的微量元素，但含量过高破坏体内平衡后也必然引起相应的毒性。这类造影剂在成像过程中没有足够的结构稳定性，在生物体内易引

7、起金属离子的泄露。如奈科明公司生产的泰乐影(Mn-DPDP)，已经发现该对比剂会引起引起恶心、呕吐、血压升高等明显的不良副作用，实验证实是由于Mn-DPDP中锰离子的泄露所造成，应用前景不会太乐观。磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况因此新发展的安全型MRI对比剂应尽可能保证金属不在体内泄漏，还须在成像后及时并尽可能彻底排除体外。马根维显壳聚糖无毒生物相容性生物活性渗透压高对比时间短毒性(肾源性系统纤维化)结合2.我们目前开展的工作与研究小结合成路线示意图(n-x)+(n-y)=n分子量结构分析金属离子含量弛豫率,体外成像体内成像红外高效液相色谱

8、磁共振成像目标产物结构表征核磁共振电感耦合等离子体原子发射元素分析平均分子量的测定标样LogM=a+bTR平均分子量的测定CS6,CS8