《靶向制剂》PPT课件

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1、第十五章靶向制剂第三节靶向制剂靶向制剂又称靶向给药系统(targetingdrugsystem,TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药循环而选择性地浓集或接近靶细胞或细胞内结构、靶组织、靶器官给药系统。一、概述一、概述靶向制剂:从方法上讲，是指借助载体、配体或抗体将药物选择性地浓集定位于靶点的给药系统。利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠靶向)、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：pH值)和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到病变器官、组织或细胞。（一）靶向制剂的分类①按分布水平可分一级(器官和组织)靶向、二级(细

2、胞)靶向、三级(亚细胞、分子)靶向②按靶向性原动力可分为——被动靶向：包括微球，纳米球、脂质体、乳剂、微囊、主动靶向：经修饰的载体药物、配体-受体系统、前药等物理靶向：③按给药途径分为——注射用靶向制剂——非注射用靶向制剂8靶向制剂的作用特点理想的靶向制剂应具有以下作用特点：专一的导向所需要发挥作用的部位，而对非靶向没有或几乎没有相互作用。成功的靶向制剂应尽量具备定位、浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。（三）靶向制剂的研究进展被动靶向：载体：未径表面修饰的脂质体、微球、纳米粒、纳米囊原理：单核－巨噬细胞的吞噬清除作用靶区：肝、脾等（单核－巨噬细胞丰富的组织）主动靶向：单抗

3、药物表面修饰的L/MS/NC/NP:免疫载体（二）靶向制剂的质量要求注射用靶向制剂:符合一般制剂剂的质量要求：如无菌、无热原、无过敏性物质、无降压物质等；载体中药物的突释效应低，载体应符合具有定位蓄积、控制释放和无毒可生物降解三项基本要求。(少数也有不可降解，如乙基纤维素EC)根据不同的给药方式，对粒度的要求亦不同，如肺部靶向载体的粒径应大些。11靶向性评价药物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量：(1)相对摄取率rere=(AUCi)p/(AUCi)s式中，AUCi－由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药时曲线下面积；脚注p和s－药物制剂和药物溶液。re>1，有靶向性；re≤

4、1，无靶向性。12(2)靶向效率tete=(AUC)靶器官/(AUC)非靶器官式中，te－表示药物制剂和药物溶液对靶器官的选择性。te＞1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性。13(3)峰浓度比CeCe=(Cmax)p/(Cmax)s式中，Cmax－峰浓度；脚注p和s－药物制剂和药物溶液。反映了不同制剂对同一组织或器官的选择性。Ce愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。第二节被动靶向递药系统被动靶向制剂(passivetargetedpreparation)是利用载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生物体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交换，通过毛细血管截留，或利用病变组织的

5、毛细血管高通透性特征，而传递至靶区的制剂。狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运至肝、脾、肺等器官的制剂。即自然靶向制剂，通常粒径在2.5~10μm时，大部分积集在巨噬细胞；小于7μm时，一般被肝、脾的巨噬细胞摄取；200~400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于10nm的纳粒则缓慢积集于骨髓；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡。EPR效应：表面修饰了PEG的隐形微粒或分子，不易被网状内皮系统识别，在系统循环中就具有长循环作用，同时，

6、肿瘤组织中血管内皮细胞的间隙较大，使粒径在100nm以下的粒子容易渗出而滞留在肿瘤组织中，这一现象叫做EPR效应。（一）脂质体和类脂质体1.脂质体脂质体靶向性主要通过①巨噬细胞吞噬；②血流动力学；③病变组织对脂质体的亲和性；④病变组织的通透性等机理实现。（1）通过巨噬细胞的吞噬而靶向(1)巨噬细胞吞噬而达靶向；①.激活巨噬细胞，防止肿瘤转移。包裹巨噬细胞活化剂，进入巨噬细胞，停留，充分活化巨噬细胞、活化剂：卡介苗、淋巴因子、胞壁二肽、干扰素等②载药脂质体被吞噬，而靶向释药。肝、脾、肺、骨髓等（2）利用血流动力学靶向释药：脂质体在流经血栓部位时，相对于流经其他非血栓部位时所受的压力

7、不同，从而使包入脂质体内部的物质优先释放出来，集中在血凝块周围，形成局部高浓度。（3）缺血心肌的靶向正常大鼠心肌细胞与脂质体以四种方式作用，即融合(fusion)、内吞(endocytosis)、吸附(adsorption)和磷脂分子交换(exchange)，而缺氧改变了心肌细胞对脂质体的摄取方式，增加其摄取能力。缺血心肌组织对脂质体，尤其对带正电荷脂质体的摄取显著增加其摄取量按序为：缺血-再灌注区>梗塞边缘区>非缺血区>梗死区。（4）利用病变组织的通透性：肿瘤组织和炎症组织的通