靶向制剂-研究发展

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1、靶向制剂的研究发展【摘 要】  本文以靶向制剂的分类、机制、作用特点及医药应用为主，综述了近五年来发表的一些有关靶向制剂的研究论文与研究成果，总结归纳了近年来靶向制剂的研究发展。【关键词】靶向制剂、靶向给药、载药微粒、脂质体、抗肿瘤药物、发展靶向制剂的概念是1906年由Ehrlich年提出的,至今已经100多年了.但由于人类长期对疾病认识的局限和未能在细胞水平和分子水平上了解药物作用,以及靶向制剂的材料和制备方面的困难;直到分子生物学、细胞生物学和材料科学等方面的飞速进步,才给靶向制剂的发展开辟了新天地。自上个世纪70年代末 80 年代初人们开始比较全面

2、地研究第二代控制释放产品,即靶向制剂,包括它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理。  靶向制剂亦称靶向给药系统（Targeting drug delivery system,TDDS），是通过载体使药物选择性的浓集于病变部位的给药系统，病变部位常被形象的称为靶部位，它可以是靶组织、靶器官，也可以是靶细胞或细胞内的某靶点。靶向给药可以增加药物在靶部位的浓度、降低药物在非靶部位的浓度、延长药物在靶部位的停留时间，从而提高给药后的疗效【1】。由于靶向制剂可以提高药效、降低毒性，可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性，所以日益受到国

3、内外医药界的广泛重视靶向制剂的分类 1.被动靶向制剂(passive targeting preparation)被动靶向制剂即自然靶向制剂。载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官，若要求达到其他的靶部位就有困难。被动靶向的微粒经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。通常粒径在2.5-10μm 时，大部分积集于巨噬细胞。小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，200-400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除，小于10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓。大于7μm的微粒通常被肺

4、的最小毛细血管床以机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。除粒径外，微粒表面性质对分布也起着重要作用。  单核-巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液中的调理素(opsonin，包括igg，补体c3b或纤维结合素fibronectin)和巨噬细胞上有关受体完成的：吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞表面，然后通过内在的生化作用(内吞、融合等)被巨噬细胞摄取。微粒的粒径及其表面性质决定了吸附哪种调理素成分及其吸附的程度，也就决定了吞噬的途径和机制。  被动靶向制剂的载药微粒包括：脂质体、乳剂、微囊和微球、纳米囊和纳米球。  脂质体：系指将药物包

5、封于类脂质的双分子层内形成的微型泡囊，为类脂小球或液晶微囊。在20世纪70年代，Bangham和Ryman首次作为抗癌药物载体。目前，紫杉醇靶向制剂为癌症化疗研究的热点，具有广阔的临床应用前景。吕宝军等【2】研究发现紫杉醇脂质体具有抑制直肠癌 Colo320细胞增殖的作用。靶向乳剂：乳剂的靶向性在于它对淋巴的亲和性。油状药物或亲脂性药物制成的O/W或O/W/O静脉复乳，使得原药物浓集于肝、脾、肾等巨噬细胞丰富的组织器官。    微囊和微球：指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体或囊泡。为了提高微球的靶向性，近些年又研制出了免疫微球和磁微球。免疫微球是

6、一种具有免疫活性的微球， 它的应用很广，不仅用于抗癌药物的靶向给药，还可用来标记和分离细胞【3】。纳米囊和纳米球：纳米囊属药库膜壳型，纳米球属基质骨架型。粒径10-1000nm在水中形成近似胶囊的的溶液。可穿透细胞壁打靶点，不阻塞血管，可靶向肝、脾和骨髓。具有靶向性、缓释性、疗效高等特点【4】。纳米粒具备促进肿瘤细胞吸收和靶向定位的功能，可在增强疗效的同时减少不良反应【5】。在胶体载体表面通过共价或非共价的形式连接能靶向血脑屏障的配体可以提高其对脑部肿瘤的选择性，开发靶向性转运增强的纳米粒对抗肿瘤药物穿越 BBB治疗脑部肿瘤具有重要意义【6】。 2.主动

7、靶向制剂(active targeting preparation)主动靶向制剂是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。如载药微粒经表面修饰后，不被巨噬细胞识别，或因连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合，或连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因，而能避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，改变微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位；亦可将药物修饰成前体药物，即能在活性部位被激活的药理惰性物，在特定靶区被激活发挥作用。如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径4-7μm)截留，通常粒径不应大于4μm。 以半乳糖糖蛋白受体介导为例

8、。肝细胞膜上存有半乳糖糖蛋白受体。姜华等【7】采用半乳糖衍生物修饰去甲斑蝥酸钠脂