《药物化学》课件

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1、第三章外周神经系统药物PeripheralNervousSystemDrugs传入神经传出神经外周神经系统本章内容拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药、抗肾上腺素药(循环系统)组胺H1受体拮抗剂局部麻醉药中枢神经系统交感神经副交感神经运动神经外周神经系统乙酰胆碱的生物合成P58与受体结合降解乙酰胆碱的作用：躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。问题：乙酰胆碱的特点有哪些？作用迅猛，生理活性很高，专特性不强。脂溶性不大，不易透过血脑屏障。极易被胆碱酯酶水解。乙酰胆碱不适合药用结构改造Ach结构分析:1、兼有乙酸酯和季铵结构，亲脂部分小，易水合而溶于水，易水解。2、酶（乙酰

2、胆碱酯酶，AchE）的催化而水解。提高稳定性:1、在酯的近旁引入甲基，增加空间位阻。2、以氨甲酸酯代替乙酸酯，通过氨基供e效应使酯羰基极性降低，以延缓水解。Ex:氯贝胆碱。P59一、拟胆碱药(一)胆碱受体激动剂(二)胆碱酯酶抑制剂1、可逆性胆碱酯酶抑制剂2、不可逆性胆碱酯酶抑制剂[附]胆碱酯酶重活化剂二、抗胆碱药(一)M-受体拮抗剂(二)N2-受体拮抗剂第一节拟胆碱药CholinergicDrugs拟胆碱药:一类具有与Ach相似作用的药物。◆胆碱受体激动剂◆乙酰胆碱酯酶抑制剂氯化乙酰甲胆碱空间位阻效应一、胆碱受体激动剂氯化氨甲酰胆碱P-π共轭效应硝酸毛果芸香碱五元内酯环氯贝胆碱B

3、ethanecholChloride结构和命名(±)-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙胺·Cl-结构特点稳定性:1、P-π共轭效应。2、-CH3空间位阻效应。性状:极易溶于水；水溶液稳定可高温消毒。氯贝胆碱的合成·Cl-二、乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制AChEAch集聚Ach增强、时间延长（拟胆碱作用）可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱(Physostigmine)西非洲产毒扁豆中提取的一种生物碱。第一个用于临床的抗AChE药物(依色林)，用于眼科治疗青光眼，因毒性大，已少用。作用特点极易透过B-B-B。作用广泛，强烈且持久。性质不稳

4、定，毒性太大。只用于治疗青光眼和中药麻醉的催醒。结构分析1、分子中主要为亲脂性基团，脂溶性较大，极易透过B-B-B。2、酯键由氨基甲酸与酚形成，易水解。水解后的氨基甲酸不稳定，迅速分解成甲胺和CO2。3、易被氧化，发生自动氧化的活性相当于对氨基酚。毒扁豆碱的结构改造芳胺代替三环结构引入季铵离子N,N-二甲基氨基甲酸酯溴新斯的明溴新斯的明NeostigmineBromide化学名:溴化-N，N，N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵可逆性胆碱酯酶抑制剂作用特点：水溶性好，性质稳定。不易透过B-B-B。用于重症肌无力的治疗。溴新斯的明的合成溴新斯的明的合成路线酶中毒不可逆性胆碱

5、酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂DDVPDipterex敌敌畏敌百虫SarinTabunSoma不可逆性胆碱酯酶抑制剂沙林塔崩梭曼[附]胆碱酯酶重活化剂这是一些肟类衍生物，它具有亲电的季铵基和亲核的肟基，可以迅速地将中毒酶上的磷酰基解脱下来，恢复酶的活性。解磷定第二节抗胆碱药AnticholinergicDrug乙酰胆碱的作用躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。胆碱受体拮抗剂治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态。药物作用能与胆碱受体结合而不产生拟胆碱作用，却妨碍Ａch或拟胆碱药与胆碱受体的结合，从而拮抗Ach或拟胆碱药作用的药物。一、茄科生物碱类M胆碱

6、受体拮抗剂来自茄科植物颠茄、茛菪、曼陀罗中的一类生物碱。硫酸阿托品α-（羟甲基）苯乙酸-8-氮杂双环［3.2.1］-3-辛酯硫酸盐一水合物12345678阿托品(atropine)天然存在于植物中为左旋茛菪碱，作用强，毒性大，在提取过程中受热，即转为消旋体阿托品。理化性质1、酯键，碱性条件下易水解。2、阿托品碱性较强，水溶液能使酚酞变红。3、Vitali显色反应(莨菪酸特有反应)P66。4、与硫酸、重铬酸钾加热，水解产物莨菪酸被氧化成苯甲醛(苦杏仁异臭)。5、可与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。作用散瞳，平滑肌痉挛导致的内脏绞痛，有机磷中毒等。Atropine的结构改造结构与中枢作

7、用（成季铵盐）二、合成M胆碱受体拮抗剂溴丙胺太林PropanthelineBromide是从Atropine结构改造发展的抗胆碱药之一。作用•较强的外周抗M胆碱作用，及弱的神经节阻断作用。•对胃肠道平滑肌有选择性。M受体拮抗剂构效关系1、R1、R2为较大的疏水性基团，如环烃、杂环等。2、R3多为H、OH、CH2OH等，与受体形成氢键。3、多数X为酯键，但不是必须。4、N为季铵盐或叔胺，与受体负离子部位结合。5、n在2～4之间，n=2最佳。三、N胆碱受体拮抗剂神经节N1受体阻断剂（