《电荷密度分布》PPT课件

《《电荷密度分布》PPT课件》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、第六节电荷密度分布6.1正电中心与负电中心δ-带有氨基(如多巴胺)或胍基(如西咪替丁)可与质子结合而成阳离子，可与受体或酶蛋白中的谷氨酸，天冬氨酸的羧基产生静电结合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦安定药氯氮卓(chlordiazepoxide)正电中心正电中心：药物分子中某一原子如与几个拉电子基团相连，其电荷密度势将有较大降低，可视其为药物的正电中心。如CCl3、CF3、NO2、CN、COR、COOR、SO2R、OR、SR.正电中心与受体的负电部位有较强吸引力，表现较强药理作用：多巴胺受体激动剂降血压药拉贝洛尔6.2共轭效应儿茶酚胺的代谢途径之一为第3位羟基甲基化，由儿茶酚-氧位-甲基转移酶(c

2、atechol-O-methyltransferase,COMT)(COMT)所催化，如多巴、肾上腺素的代谢。5－氟去甲肾上腺素甲基化速率5-F/5-H14倍5-氟多巴代谢甲基化速率为多巴的10倍，5-氟多巴胺为多巴胺的20倍儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂作为新一代抗帕金森病（PD）药物，近年来用于临床的包括在脑内及周围血中起作用的托卡朋（tolcapone）、在血中起作用的恩他卡朋（entacapone）等。这类药物通过抑制COMT酶阻止左旋多巴转变为3-o-甲基多巴和抑制多巴胺的降解，增加其可利用度而达到治疗目的。托卡朋和恩他卡朋作为抗PD药物于1998年通过美国FDA。6

3、－氟去甲肾上腺素6.3氢键底物(血管紧张素I片段)治疗高血压的血管紧张素转化酶抑制剂:抑制剂(替普罗肽片段)抑制剂(卡托普利)卡托普利的类似物:去铁吡酮(desferriprone,CP20)6.4电荷转移复合舒必利氟哌啶醇抗精神病药物吗茚酮匹莫齐特6.5电荷密度的计算分子的第9位氮的电荷密度对化合物的生物作用有很大影响，因为这位置是与核糖结合的部位。天然嘌呤碱的N9的电荷密度在1.57～1.59，有抗癌作用化合物的N9在1.57～1.60,与天然嘌呤碱相近。反之，与天然嘌呤碱差异较大的化合物没有抗癌作用。腺嘌呤鸟嘌呤6-羟嘌呤抑菌作用随着N的部分正电荷而增加1919年Langmuir提出电

4、子等排概念1925年Grimm提出氢化物取代的概念,即C,N,O等每结合一个H,即与下一列原子或基团形成电子等排组1951年,Friedman将此概念从纯化学引进药物化学6.6电子等排体电子等排体(isostere):外层电子数目相同的原子或基团。原子如O、S、Se以及F、Cl、Br。有些原子或基团如F、OH、NH2、CH3等，组成各原子的外层电子总和相等，也属电子等排体。生物电子等排体(Bioisostericgroups)：具有相似理化性质并产生相似或者相反生理效应的基团或分子.电性与立体性质相仿的基团如COO－和SO2NH－；SO2和Cl；环内的CH＝CH和S等。头孢噻吩(cefalo

5、thin)卡孢噻吩(carbocefalothin）和头孢克洛(cefaclor)洛伐卡贝(loracarbef)经典生物电子等排:普鲁卡因胺电子等排类似物下列两化合物的抗心律失常治疗指数相近：毛果芸香碱电子等排体胆碱神经M受体激动剂局部给药：可将青光眼患者的眼压降低作用时间3小时更长腺嘌呤次黄嘌呤6-巯基嘌呤（抗癌）丙嗪（安定）普罗替林（抗抑郁）环等价一价原子等价X=N萘啶X=C喹啉三价原子等价非经典生物电子等排:1.可交换基团氯沙坦:四氮唑钾与羧基H与-Si(CH3)3,-F等2.环与非环的替代Gabapentin:治疗癫痫和神经病理性疼痛Bioorganic&MedicinalChem

6、istryLetters16(2006)2333–23366.7软硬酸碱硬酸的原子半径较小，原子核的有效电荷较高，不易极化，外层电子不易激发，电子与原子核的结合较紧密，但也有空轨道可资利用。它们与碱结合时，碱的电子可跃迁在其空轨道上。H＋、Na+、K+、Ca2+、Mg2+等符合硬酸。软酸的原子半径较大，原子核的正电荷值较低，外层电子较易激发，价电子易于变形。RS+、Br2等可列作软酸。原子的氧化态愈高，酸性就愈硬。RSO2+是硬酸，RS+为软酸，而RSO+的酸性居中。胺，醇，醚，CH3COO-等列为硬碱硫醇，硫醚等都是软碱。原子量愈高，电负性也愈低，碱性因也愈软，例如R3P比R3N的碱性软，

7、I-比Br-软，Br-比Cl-、F-软。在同周期中，族序愈低愈软。软碱至硬碱的程序为CH3-、NH-2、OH-、F-。在这意义下，CO、CH2=CH2、C6H6等都是软碱。硬酸和硬碱可生成稳定的复合物，常以离子键结合；软酸与软碱也可生成稳定的复合物，常为共价键结合；软酸与硬碱或硬酸与软碱间的结合却不稳固。胆碱酯酶的活性部位包括有丝氨酸的羟基，后者是典型的硬碱。乙酸的硬度较低，与羟基的结合不牢，因而乙酰胆碱经胆