《激素类药物》PPT课件

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1、知识回顾前列腺素的命名；米索前列醇的结构及药理作用；甾体激素的结构特征：雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷；立体化学和命名。呋塞米、氢氯噻嗪、乙酰唑胺的结构雌性激素甾类雌性激素非甾类雌激素雌激素孕激素雄性激素性激素雄激素蛋白质同化性激素抗雌激素抗雄激素抗孕激素甾体避孕药肾上腺皮质激素糖皮质激素盐皮质激素一、甾体雌激素雌激素：能引起哺乳动物动情、促进雌性性器官的发育和成熟及维持雌性副性征的一类物质。天然雌激素雌二醇雌酮雌三醇1923年，发现卵巢提取物能引起动物动情；不久，在孕妇尿中分离得到第一个雌激素结晶——雌酮；后又

2、分离得到了雌二醇和雌三醇。发展概况在酶的作用下，三者相互转化生物活性强度：雌二醇：雌酮：雌三醇=100:10:3，雌三醇是代谢产物。活性最强的内源性雌激素、口服活性低。（一）雌二醇Estradiol化学名：雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇1、结构与命名2、性质C3上酚-OH显酸性，可溶于碱性溶液--NaOH溶液；与硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化铁呈草绿色，加水稀释，变为红色。3、结构特征A环为芳香环；C-3的酚羟基与C-17的β羟基保持同平面及0.855nm的距离。雌激素与受体的结合模式对

3、核的亲合力增加4、体内代谢口服无效，在肝脏迅速代谢失活：氧化、羟基成酯、甲羟化再成酯；做成霜剂、透皮贴剂、栓剂；主要贮存在脂肪组织，或与性激素球蛋白或白蛋白结合后再释放起作用。5、药理作用激素替补疗法--治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松口服避孕药预防放射线损伤对脂质代谢有作用6、雌二醇的结构改造不稳定，不能口服、作用广泛改造目的不为提高药效使用方便药效持久作用专一副作用少可口服、脂溶性大—长效我国开发的长效口服雌激素：妇女更年期可口服：避孕雌二醇酯—前药长效针剂由睾酮经芳构化酶将A环芳构化形成7

4、、生物合成全合成6-甲氧萘满酮麦克尔加成环合氢化（二）结合雌激素-贝美丽主要成分从孕母马尿中提取、用于更年期妇女骨质疏松，已收入美国药典在体内再释放出雌酮和马烯雌酮发挥作用—弱雌激素。非甾体雌激素—雌激素来源困难，寻找结构简化、制备方便的合成代用品；选择性雌激素受体调节剂：在雌激素的一些靶组织中具有雌激素激动效应而在另一些雌激素靶组织中具有拮抗效应的一类药物。二、非甾体雌激素及选择性雌激素受体调节剂（抗雌激素）甾体母核两端的富电子基团之间的距离应在0.855nm；分子宽度应为0.388nm。雌激素活性结构

5、的基本要求己烯雌酚Diethylstilbestrol化学名（E）-4，4′-（1，2二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚1、结构与命名（一）非甾体雌激素-二苯乙烯类反式有效，顺式无效；2、性质含两个酚羟基，稀乙醇溶液加三氯化铁溶液，生成绿色配合物。3、衍生物己烯雌酚丙酸酯-长效油剂磷酸己烯雌酚（钠盐）-前列腺癌--癌细胞磷酸酯酶的活性高，提高药物的选择性。--钠盐，水溶性增加，可制成静脉注射剂。4、合成脱甲基还原、乙基化脱水安息香缩合路线详解2其它非甾体雌激素结构类型（二）选择性雌激素受体调节剂SERMs：

6、拮抗乳腺和卵巢的雌激素受体，激动骨雌激素受体。三苯乙烯类芳构酶抑制剂枸橼酸他莫昔芬TamoxifenCitrate1、结构与命名化学名：（Z）-N，N-二甲基-2-[4-（1，2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基]-乙胺枸橼酸盐。2142、结构特征分子中具有二苯乙烯的基本结构，双键一端碳上增加二甲氨基乙氧苯基；药用品为顺式体，反式活性小于顺式。3、作用机制与雌激素竞争受体，阻断雌激素的负反馈与卵巢雌激素受体结合，可促进排卵，治疗不孕症；与乳腺雌激素受体结合，可治雌激素依赖型乳腺癌。有活性，是完全的雌激素拮抗剂，

7、对人体乳腺癌的抑制作用是他莫昔芬的100倍。4、代谢4-羟基他莫西芬增加与受体的亲和力5、合成以脱氧安息香为原料，成醇，消除得6、类似物选择性对卵巢的雌激素受体具有亲和力，与受体竞争性结合，阻断雌激素的负反馈促进排卵，治疗不孕对乳腺的雌激素受体的亲和力很小。氯米芬—第一个发现他莫昔芬以己烯雌酚类雌激素为先导化合物发展来的抗雌激素类药物作用乳腺的雌激素受体，用于治疗乳腺癌其它药物托瑞米芬米普昔芬艾多昔芬屈多昔芬雷洛昔芬80s研究，90s上市，本意用于心血管疾病现用于治疗骨质疏松,可降低冠心病的发病率。对雌激

8、素受体的亲和力强--有两个酚羟基取代销售排行在第二十位阿佐昔芬：防治骨质疏松，可降低乳腺癌的发生率比较选择性雌激素受体调节剂类药物的作用药物作用靶器官药理作用氯米芬生殖系统不孕症他莫昔芬乳腺乳腺癌雷洛昔芬骨骼骨质疏松7、构效关系三、雄性激素和蛋白同化激素雄性激素：能促进雄性性器官及第二性征发育、成熟，能对抗雌激素的功能的一类物质；具有蛋白同化作用促使蛋白质的合成，使肌肉发达，体重增加。雄性激素多用于替补疗法；蛋白同化激素用于