医学分子遗传学第四章表观遗传学与疾病

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1、第四章表观遗传学与疾病医学分子遗传学∑(细胞事件)=个体的生命事件？如何看待一个个体的一生？扁鹊见蔡桓公说的话与表观遗传学有关系吗？第三代试管婴儿安全吗？会有哪些潜在风险？一卵双生的差异=表观遗传的差异？Questions:什么是表观遗传学表观遗传修饰的机制表观遗传修饰的位点染色质的物理结构表观遗传状态的遗传与改变生殖发育中的印记遗传表观遗传与疾病本章内容提要定向分化与诱导多能干细胞（iPS）什么是表观遗传学表观遗传学（epigenetics）：研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因功能的可逆的、可遗传的变化的一门遗传学分支学科。也指生物发育过程中包含的程序的

2、研究。诱导多能干细胞来自终末分化细胞，两者的基因组DNA序列不存在差异，但细胞功能迥异。表观遗传修饰的位点DNA甲基化：胞嘧啶→5-甲基胞嘧啶，大部分发生在CpG岛（CpGisland）（CpGisland，基因组中CpG序列高频出现的区域）核心组蛋白的共价修饰甲基化（methylation）乙酰化（acetylation）磷酸化（phosphorylation）DNA与核心组蛋白的共价修饰是表观遗传学的分子基础染色质的物理结构常染色质与异染色质常染色质（euchromatin）：纤丝包装密度比分裂期小的多，胞核内均匀分散分布，占胞核绝大部分。异染色质（hetero

3、chromatin）：纤丝包装十分致密，与分裂期相似，胞核中形成分散的小块，没有转录活性。组成型异染色质（constitutiveheterochromatin）：着丝粒、端粒、其他卫星DNA等兼性异染色质（facultativeheterochromatin）：barr小体、表达受表观调控的基因等活性染色质（activechromatin）：具有转录等功能活性的常染色质。非活性染色质（inactivechromatin）：不具有转录等功能活性的染色质，包括异染色质和部分常染色质。染色质的主要化学成份是DNA，组蛋白，非组蛋白和少量的RNA（cRNA）。组成染色质的

4、各种化学成份的比例大致是：染色质DNA1组蛋白1非组蛋白0.5-1.5cRNA0.05染色质（chromatin）的化学组成被修饰的靶点修饰与调控染色质活性染色质的基本组成单位——核小体（nucleosome）八聚组蛋白形成核心(H2A、H2B、H3、H4)×2约200bpDNA缠绕核心组蛋白约两周核心DNA146bp（缠绕1-3/4周）连接DNA8~114bp组蛋白H1封闭DNA进出位点细胞间期染色质的结构2nm双链DNA→10nm纤维→30nm螺线管……细胞间期染色质的结构是动态的活性染色质非活性染色质核心组蛋白的组装与修饰核心组蛋白与核小体组装基本组装单位：H

5、3-H4四聚体（H32-H42），H2A-H2B二聚体invitroinvivo√核小体的复制八聚体保留复制八聚体随机组合复制√组蛋白的共价修饰与组蛋白密码组蛋白N端尾部无序结构延伸至核小体外修饰类型：乙酰化（Lys/K）、甲基化（Lys/K）、磷酸化（Ser/S）、泛素化、SUMO化、ADP核糖基化等。定义：组蛋白不同氨基酸残基的不同共价修饰所代表的生物学信息（表观遗传信息）。主要修饰靶点：H3，H4修饰稳定性：甲基化>乙酰化>磷酸化组蛋白密码（Histonecode）组蛋白的共价修饰是动态的组蛋白的共价修饰控制基因的转录活性非活性活性染色质小结1表观遗传修饰与染

6、色质活性状态活性染色质非活性染色质DNA无甲基化修饰组蛋白乙酰化修饰结合的非组蛋白组蛋白乙酰转移酶（HATs）转录调控因子RNA聚合酶复合体……DNA甲基化修饰（CpG岛）组蛋白去乙酰化修饰组蛋白甲基化修饰结合的非组蛋白组蛋白去乙酰化酶（HDACs）组蛋白甲基转移酶（如SUV39H1）DNA甲基转移酶（Dnmts）异染色质结合蛋白（如HP1）……细胞染色质结构是不均一的核小体在染色质上的分布是均匀的吗？常染色质与异染色质的边界如何界定？表观遗传修饰状态如何形成与维持、遗传？染色质的结构域模型核基质附着区（matrixattachmentregion，MAR）：与细胞

7、核内基质结合的DNA片段（尚未发现特殊共有序列），可将染色质分割成不同的区段（结构域）。每个结构域内功能独立，不同结构域间无相互影响。生物化学证据染色质结构域中的功能元件绝缘子（insulator）：能阻断基因激活或失活效应的DNA元件，通过结合特异蛋白发挥功能，尚未发现序列特异性。基因座控制区域（locuscontrolregion，LCR）：含DNA超敏位点，可控制整个染色质结构域的活性。LCRDNA的超敏位点与受保护序列超敏位点（hypersensitivesite）：染色体中被DNaseⅠ优先切割的DNA位点，通常DNA裸露，反映染色质中非组蛋白对DNA