药物晶型培训-王建耀

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1、中试研究的经验总结之药物晶型研究王建耀201605201.晶体的概念2.多晶型研究对药物开发的意义3.如何选择药物晶型4.晶型的主要分析手段5.实例分享晶体非晶体又称无定形体内部原子或固体分类非晶体分子的排列呈现杂乱无章的分布状态的固体称为非晶体。如玻璃、沥青、石蜡等准晶是一种介于晶体和非晶体之间准晶体的固体。准晶具有完全有序的结构，然而又不具有晶体所应有的平移对称性。2011年诺贝尔化学奖以色列达尼埃尔·谢赫特曼什么是晶体？1.晶体是由原子、分子或离子在空间周期地排列构成的固体物质。2.晶型(

2、crystallineforms,polymorphs)是指结晶物质晶格内分子的排列形式。3.晶癖(或称晶形)是指结晶的外观形状。在不同的结晶条件下，由于晶胞在生长过程中优先生长面不相同，同一晶型的物质可以有多种不同形状的结晶。多晶型现象多晶型化合物ROY该分子目前报道了10种不同的晶型，其中7种单晶结构已经被解析药物多晶型现象晶型药物游离酸/碱盐型共晶中性化合物多晶型现象无水合物晶溶剂合物晶水合物晶型型型水合物晶型一些化学药物在形成固体物质状态时，由于分子中的某个极性原子易与水分子中的氧原子产

3、生氢键作用，使形成的固体物质中除含有化学药物分子外，尚可含有数量不等的水分子而造成固体物质的多晶型现象。结晶水含量变化形成的不同晶型溶剂化固体物质示意图需要说明，结晶水不同于吸附水。结晶水与药物分子间产生的相互作用力可长期存在，其结合牢固而不易被除掉；吸附水与药物分子间不存在作用力关系，易于被去除。溶剂合物晶型有机溶剂是药物纯化的重要介质，利用溶液法，通过重结晶技术实现对药物物质的纯化是一种工业普遍应用的方法。由不同种类的溶剂介入可形成不同类型的溶剂化固体物质。在一种化学药物的溶剂化固体物质中，

4、当溶剂种类改变时就产生了药物的不同晶型固体物质。化学药物的溶剂化固体物质中含有溶剂种类可以是单一的，也可同时含有两种或两种以上的类型，其含有溶剂种类的变化就产生不同晶型固体物质。盐型多晶型与不同酸性物质成盐：当化学药物自身呈碱性时，可分别与不同的有机或无机酸成盐，这就使一种化学药物存在有多种晶型的盐类固体物质形式。化学药物中经常使用与之成盐的酸类物质包括：盐酸、酒石酸、草酸、拘橡酸、抗坏血酸、水杨酸、苹果酸、苯甲酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、咖啡酸等无定型晶型多态现象一般来讲，固体物质的无定型状态

5、是物质分子完全无序的排列方式，而无序的存在状态应该只有唯一的一种形式。但事实上，物质的元定型状态也可以存在不同的形式。无定型态药物的特点：1.高分散性。定型状态的物质具有高度分散性，这种无定型态在制成固体制剂后，经过崩解可使药物粒子的分散程度更好，分散速度更快，有利于药物的吸收。2.高能状态。由于无定型药物属于热力学不稳定状态，理论上，元定型状态的物质容易释放铺，转变为稳定的晶态。3.相对低熔点。无定型与晶态比较，一般具有较低的熔点值（小于100℃），所以非常容易发生转晶现象。一般认为，当使用药

6、物的无定型态作为原料制备固体药物时，与其他晶型物质比较在稳定性方面可能存在明显的缺陷和不足。什么种类的化学药物可能存在多晶型问题？1.药物分子对于各种常用有机溶剂溶解度较差时；2.药物分子骨架柔性较大而易于形成多构象时；3.药物分子存在长侧链柔性较大的取代基时；4.药物分子骨架构象稳定且含有较小或较多的极性基团时；5.药物分子中不存在手性碳原子或多个手性碳原子时；6.药物是以盐类或配位形成药物基本组成单位时；7.药物样品易吸湿时；什么因素可能会导致化学药物的多晶型现象？结晶溶剂析晶湿度温度多晶型

7、搅拌超声现象速率压力干燥研磨原料药晶型与制剂工艺•辅料种类：保证使用的辅料不会促使原料转晶。例如，在甲氟喹的研究中发现，加入微晶纤维素辅料可对固相多晶型的转变有促进作用，可加速Ｅ型向Ｄ型的转变。•辅料稳定：有无引湿性，有没有水合晶型？•湿法制粒：溶剂或水均可能使原料药晶型转晶。例如，无水卡马西平在湿法制粒压片生产工艺中，分别采用水、50％乙醇、乙醇为润湿剂制粒，发现用水和乙醇制粒不影响晶型变化，但是以50％乙醇制得颗粒中，无水卡马西平转变为含有两个结晶水的水合物。•压片：应考察原料原料接受压力的

8、转晶条件。亚稳定型结晶在机械压力下可能出现晶型转换而改变制剂的溶出性质，从而影响制剂质量的均一性。•干燥：应考察晶型原料转晶温度条件。例如，扎来普隆晶型Ⅱ和Ⅲ加热至80℃时转变为晶型Ⅰ多晶型药物的理化性质1）晶格能的差异使同质多晶药物具有不同的熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、生物利用度等。根据晶型物质的稳定性不同，可以将药物多晶型分为不稳定型、亚稳型和稳定型。一般说来，药物晶型状态的溶解度与晶型的稳定性有密切关系，不稳定状态物质晶型的溶解度较高，溶解速率快，物质的熵值高，熔点低。但是，对于不