P62蛋白的研究_张坤西

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1、脑与神经疾病杂志2016年第24卷第1期592013，159(7):463-470．trials［J］．Stroke，2012，43(8):2157-2162．［30］Palacios，HartＲG，PearceLA，etal．Effectofadditionof(收稿日期:2015-05-11)clopidogreltoaspirinonmortality:systematicreviewofrandomized·综述·P62蛋白的研究张坤西张洁郭艳苏中图分类号:Ｒ741文

2、献标识码:A文章编号:1006-351X(2016)01-059-03P62蛋白(sequestosome1)是自噬选择性底物，在形成细由于自噬对于维持细胞及机体的平衡起到重要作用，因此胞质蛋白包涵体的过程中起到关键的作用，是阿尔茨海默病自噬异常与很多疾病的病理生理过程紧密相关。自噬缺乏的(Alzheimer＇sdisease，AD)、帕金森病(Parkinson＇sdisease，PD)小鼠在子宫内或者生后24h内即死亡。自噬相关基因Atg7或［1］和许多慢性退行性疾病的标志物。本综述讨论p62蛋白的者Atg5缺失时，尽管蛋白酶体系统是正常的，自噬受损的小鼠生理作用及

3、其分子机制。组织中存在有大量的泛素阳性包涵体。换言之，自噬保证了细一、p62蛋白胞内组分的更新，对于维持细胞的稳态具有重要作用。尽管自人类的p62蛋白基因位于5号染色体，p62蛋白含有440噬通常被认为是无选择性的，但是大量的证据显示在分选空泡个氨基酸，N端包含位于锌指结构域(Zincfingerdomain，ZNF)酶类及清除有聚集倾向的蛋白质、受损细胞器和微生物方面是下游的PB1区域(PhoxandBem1pdomain)、核定位信号、核输有选择性的。出信号、LIＲ(LC3interactingregion)和KIＲ(Keap1interacting2．P62参与选

4、择性自噬region)区域，C端有泛素相关区域(ubiquitinassociateddomain，在很多应激情况下(如氧化应激、蛋白酶体系统被抑制［2］UBA)与泛素连接。PB1区域是一个蛋白与蛋白作用的区等)，p62蛋白的表达量上调。p62蛋白只存在于后生动物，在域，使p62可以与蛋白激酶PKC反应，重要的是p62能够通过植物和真菌中不存在，它可以通过复杂的蛋白之间相互作用的［3］PB1区域实现自身的寡聚化。p62的cDNA最初被克隆时即基序绑定大量蛋白。P62有一个特殊的区域命名为LC3识别已命名为p62Lck-配体，是因为编码的蛋白与酪氨酸激酶Lck序列(LC3

5、recognitionsequence，LＲS)，在小鼠p62蛋白的锌指结合。Shin最初克隆了p62，发现p62有自身形成聚集的能力，结构和UBA区域之间定位于非特征性的连接区域，LＲS由11因此又命名为sequestosome1，这些特征表明p62可能参与包涵个氨基酸组成(ser334-ser344)。另外，p62作为自噬特异性底［4］体的形成。p62有活跃的出核和入核的信号转运，在细胞核物被自噬-溶酶体通路降解，其降解是通过与LC3相互作用实和细胞质之间穿梭，UBA区域既可以与单泛素相结合又可以和现的。LIＲ序列介导所有哺乳动物的Atg8家族蛋白的结合，［5］多泛

6、素结合，在体外研究中发现p62更易与多泛素结合。p62通过LIＲ序列直接与LC3相连接，这个序列对于p62的降二、P62与选择性自噬解是必须的。LC3也要首先经历泛素样翻译后修饰过程，然后1．自噬的过程及生理功能定位于自噬泡膜表面。因此，p62在细胞内的水平或者泛素阳自噬最原始、最基本的功能是在机体饥饿的情况下无选择［7］性包涵体形成的趋势是通过自噬调节。性地降解细胞质组分，产生氨基酸和ATP等，以维持机体的能量由于p62通过与LC3的相互作用定位于自体吞噬体，不断［6］代谢循环。LC3(microtubule-associatedprotein1lightchain3

7、)地被自噬-溶酶体系统降解，自噬功能的缺失导致p62明显地被Atg7激活断裂为LC3-I，LC3-I与磷脂酰乙醇胺(phosphatidyl聚集，导致p62阳性包涵体的形成。即使细胞中存在正常的自ethanolamine，PE)通过酶的级联反应共轭连接，形成LC3-II，定噬系统，p62蛋白的突变可导致LC3识别序列无法有效地识位于隔离膜的内膜和外膜，LC3-II常被用作自噬体的标记物和别，使之聚集形成包涵体。这些结果显示p62的降解与LC3存指示物，尽管LC3-II是自噬体生物合成所必需的，其确切作用仍［8］在直接相互作用。PB1突变可