抗胆碱能药物治疗COPD：现状及前景

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1、抗胆碱能药物治疗COPD：现状及前景蔡柏蔷2009-4-3点击：429慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以不完全可逆的气流受限为特征的慢性疾病，气流受限常呈进行性发展，与有害颗粒或气体所致肺部异常炎症反应有关。COPD由于患病率及死亡率高而受到世界各国的重视。我国国家“十五”课题最新统计数据显示，我国40岁以上人口中COPD患病率为8%。据此估计全国有4000万例COPD患者，死亡100万例/年，致残500～1000万例/年。COPD居我国疾病负担的首位。早在三四百年前，人类已经观察到抗胆碱能药物具有明显缓解喘息的作用，并开始应用抗胆碱能药治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿等

2、呼吸系统疾病，且取得了一定的疗效。抗胆碱药应用的历史要长于肾上腺素应用历史。近十余年来，随着对COPD病理生理机制的进一步了解，我们对该类药物有了新认识。新型的抗胆碱能药物临床药理作用显著而全身副作用少。新颖的吸入装置和雾化吸入器有了长足发展。所以目前抗胆碱能药物已广泛用于COPD的临床治疗。近年来，选择性抗胆碱能药物的问世将COPD的临床治疗又向前推进了一大步。机制抗胆碱能药物与内源性胆碱竞争性结合受体而发挥疗效。目前已确定5种胆碱能受体亚型（M1、M2、M3、M4和M5），其中M1、M2和M3受体存在于人肺脏中。肺副交感神经通路中各型M受体主要作用为：M1受体在副交感神经节

3、中，促进胆碱能神经递质通过；M2受体在节后神经内，通过负反馈作用抑制乙酰胆碱进一步释放；M3受体主要存在于气道平滑肌中，与乙酰胆碱结合后引起气道收缩。不同亚型的M受体对乙酰胆碱的亲和力随年龄增长而发生改变，但亲和力高低的顺序是固定的，即M3>M1>M2。气道扩张选择性抗胆碱能药物能选择性结合M1和M3受体，疗效明显优于非选择性药物。噻托溴铵是一种新型、强力和长效的选择性M1、M3胆碱能受体拮抗剂，能持久、有效地拮抗支气管收缩。其长半衰期使其可每日仅使用1次，比溴化异丙托溴铵每日3~4次用药更方便。其疗效持久，可改善患者夜间的支气管收缩症状。噻托溴铵具有同溴化异丙托溴铵相同的季铵

4、结构，不易被胃肠道吸收，全身副作用小。与溴化异丙托溴铵相比，噻托溴铵同M1和M3受体的解离时间明显延长，所以对M1、M3受体的选择性更好。噻托溴铵与M3受体结合时间显著长于M2受体，具有选择性拮抗M3受体的功能，所以比以往各种同类药物（包括溴化异丙托溴铵）疗效更显著，作用时间更长。研究证明，在COPD急性加重期，吸入β2受体激动剂或胆碱能受体拮抗剂疗效等同，优于其他支气管扩张剂如茶碱类和拟交感神经类药物。二者联合应用时疗效可叠加。同时，由于吸入型胆碱能受体拮抗剂副作用较小，所以COPD急性加重期患者应首选胆碱能受体拮抗剂，必要时加β2受体激动剂。抗炎症乙酰胆碱通过M3受体介导，

5、可刺激肺泡巨噬细胞释放炎症细胞趋化物质。通过对牛支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞进行培养研究，研究者发现乙酰胆碱可刺激巨噬细胞释放中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞趋化活性物质。这种作用依赖于激活低分子量脂氧化酶衍生物，且呈时间和剂量依赖性。乙酰胆碱还可刺激人气道上皮细胞释放羟基花生四烯酸，加重气道炎症。因此抗胆碱药物不仅可舒张气道平滑肌，还具有一定的抗炎作用。改善胆碱能系统夜间亢进COPD患者中约10%~15%合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，这一比例远高于正常人，尤其好发于快速眼动（REM）期。该并发症进一步加重低氧和二氧化碳潴留，对紫肿型患者的影响大于粉喘型患者。多种因素可能参与C

6、OPD患者的睡眠呼吸暂停综合征，如呼吸中枢反应性降低、气道收缩性增强、化学感受器敏感性下降和通气-血流比例失调等。胆碱能神经系统夜间兴奋性增高可能部分解释该合并症，并可能与COPD患者动脉血氧浓度下降和睡眠紊乱有关。研究表明，噻托溴铵可显著缓解患者的夜间低氧血症，改善睡眠质量。因为其血脑屏障通透性低，所以不易激动睡眠中枢。其疗效较强而持久，有助于提高患者的生活质量。疗效改善肺功能现有资料表明，长期应用噻托溴铵可改善COPD患者的肺通气功能，临床表现为一秒钟用力呼气容积（FEV1）的峰值、谷值和平均值明显升高。FEV1谷值上升具有重要临床意义，意味着噻托溴铵的支气管扩张作用持续存

7、在。此外，噻托溴铵还可以明显改善患者的肺活量和深吸气量，这与接受噻托溴铵治疗后COPD患者的气体陷闭减轻有关。增加运动耐量重症COPD患者的一个重要临床特点是对运动缺乏耐受性，运动水平不断下降，运动时间进行性缩减。经噻托溴铵治疗后，患者静息和运动时肺部过度充气的程度减轻、呼吸困难症状缓解、运动耐量增加，噻托溴铵可使患者的运动耐量增加20％以上，还能减少患者在运动时发生喘息的次数并增加运动能力。改善症状和生活质量经噻托溴铵治疗，患者临床症状明显改善、住院次数减少、住院时间缩短，呼吸困难评分指数