《中毒性肾病》PPT课件

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1、中毒性肾病北京大学临床毒理研究中心北京大学第三医院职业病研中心赵金垣一.概述（一）什么是中毒性肾病化学物质的直接毒性引起的肾脏功能和结构损伤，称为“中毒性肾病（toxicnephropathy）”。如上述病原性化合物系为来自工作过程或生产操作，或属于生产性化学原料、试剂、产品、副产品、中间物质、半成品、生产废料，则称为“职业性中毒性肾病”（二）中毒性肾病的特点●系化学物质的直接毒性作用引起；●剂量-效应关系明显；●主要定位于近曲肾小管（少数为远曲～）。（三）中毒性肾病的致病机制●肾脏化学物质敏感性的生理及解剖基础（1）血流量丰富：重量不到体重0.4%，血流量却占全身25%左右，达4.2ml/m

2、in/g，血中有害物质得以大量进入肾脏；（2）高度浓缩功能：原尿99%水份在肾小管被重吸收（约浓缩50倍），血中浓度较低的毒物亦得以达到毒性“阈浓度”。（3）回收和排泄功能：肾小管可重吸收和主动排泄重金属和某些有机物，使这些物质得以集中在肾细胞而发挥毒性。（4）巨大的内皮细胞网：具有按重量计全身最大的内皮细胞网，达0.005m2/g，给免疫性损伤提供了结构基础。●中毒性损伤机制1.直接毒性损伤与暴露强度（剂量×时间）有密切关系，具体机制为：（1）与生物膜结构结合（As），或与必需元素竞争配体；（2）与酶蛋白结合或与酶竞争受体(OP)，致酶活性抑制；（3）造成细胞内钙超载，激活Ca++介导的某些

3、生化过程，诱发“瀑布效应”；（4）激活自由基生成或转化过程，诱发脂质过氧化反应，导致细胞损伤甚至凋亡、坏死；此过程可能是中毒性损伤最重要的启动环节，并可能是各种疾病的共同损伤途径。2.血循障碍化学物质造成肾血循障碍具体环节有：（1）大量外源性化学物、溶血产物、肾细胞溃解物、肾间质炎症等→反射性肾血管痉挛→肾血流骤减；（2）化学毒性造成重吸收功能障碍，通过管-球反馈机制引起肾动脉收缩、肾组织缺血缺氧→导致过量氧自由基生成及肾脏脂质过氧化损伤。几乎所有致病因素皆能通过直接或间接途径造成肾脏血循障碍，故缺血机制在化学性肾脏损伤中具有特殊的重要地位；研究表明，约有60％的急性肾小管坏死系因肾脏血循未得

4、及时纠正所致。3.机械性堵塞有些化学物质或代谢物可在肾小管内形成结晶（SN）；有些化学物质可引起血管内溶血、血红蛋白管型（AsH3）；有些化学毒物可引起横纹肌溶解（rhabdomyolysis）、肌红蛋白尿（myoglobinuria）及管型，均会堵塞肾小管（酒精、CO等）。肾小管的酸性环境会使色素蛋白荷有正电，与管腔中荷负电的Tamm-Horsfall蛋白聚合沉淀，加重肾小管堵塞。机械堵塞、压迫，可造成肾小管坏死。有的堵塞物本身的理化特性尚可直接引起肾小管坏死。4.免疫反应不少化学物质可通过免疫机制引起急性肾小球肾炎、急性间质性肾炎等，造成肾脏损害；虽不属中毒，但仍属化学性损伤的重要机制，故

5、在此列出。5.致癌作用有些化学物质可通过诱发染色体点突变、染色体易位、DNA重排、DNA缺失、DNA甲基化能力缺失等机制引起原癌基因（protooncogene）激活及过量表达，或使抑癌基因（tumor-suppressorgeneorantioncogene）丢失或失去功能，最终诱发肾脏和泌尿系癌症。二.中毒性肾病的临床分类（一）急性中毒性肾病职业接触造成毒性剂量的工业毒物进入机体，引起以急性肾功能衰竭（ARF）为最严重临床结局的肾脏急性功能障碍和结构损伤；根据发病机制及临床特点，分为如下三型：（1）急性肾小管坏死（ATN）（2）急性肾小管堵塞（ATO）（3）急性过敏性肾炎（AAN）急性间质

6、性肾炎（AIN）急性肾小球肾炎（AGN）其他过敏性肾炎（急性过敏性血管炎综合征—AAS，溶血性尿毒症综合征—HUS）（二）慢性中毒性肾病主要指长期职业性接触情况下，摄入较低剂量化学毒物所引起的肾脏功能障碍和结构损伤。根据发病机制及临床特点，也可分为三种临床类型：1.肾小管功能障碍(RTD)2.无症状性蛋白尿(ASP)3.慢性间质性肾炎(CIN)三.急性中毒性肾病的病因（一）急性肾小管坏死（acutetubularnecrosis,ATN），直接毒性所致1.病因：重金属（几乎全部）有机溶剂（卤代烃、芳烃、脂烃等）农药（有机磷、有机氟、有机氯等）生物毒素（蛇毒、鱼胆、毒蕈素等）药物（氨基糖苷类、抗

7、癌药、造影剂等）2.病理改变：有明显量-效关系多定位于近端肾小管镜下见细胞变性、坏死、溃解，上皮变薄，管腔扩大，间质水肿、细胞浸润等；基膜多完整，故较缺血性肾小管坏死易修复图1.急性肾小管坏死患者肾脏病理改变.A.肾小管出现细胞剥离及基底膜裸露（箭头所示）；B.肾小管腔内出现剥脱的完整肾小管细胞（箭头所示）；C.肾单位中出现细胞管型；D.肾小管近侧毛细血管边缘出现炎性细胞（箭头所示）（二）急性肾小