国家自然科学基金委员会重大研究计划建议书

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1、附件1：重大研究计划“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”2007年度申请指南本重大研究计划以生物信号转导过程为研究对象，充分发挥化学和生物医学等多学科合作研究的优势，着重研究生命体系信号转导中重要分子事件的过程和机理，揭示传统生物学难以发现的新规律，研究传统生物学方法难以解决的问题，进而推动新药、新靶标和新的药物作用机制的发现，造福于人类的健康事业。本重大研究计划的科学目标是：充分发挥化学和生命科学的特点以及学科交叉的优势，突破传统的研究方法，以化学小分子为探针，发展新技术、新方法，针对生命体系信号转导过程中的重

2、要分子事件，开展化学生物学研究，揭示信号转导的调控规律，为重大疾病的诊断和防治提供新的标记物、新的药物作用靶点和新的先导结构，为创新药物的发现奠定基础。同时，促进化学和生命科学研究的衔接和交叉集成，形成新的学科生长点，培养具有原创能力的化学生物学研究人才和研究团队。本重大研究计划2007年拟围绕以下核心科学问题开展研究工作：1.用于信号转导研究的化学小分子探针构建围绕信号转导过程的调控机制及其相应的细胞生理功能的研究需求，充分发挥化学科学的创造力，通过合成、天然来源及生物转化等途径发展和获取活性小分子作为信号转导研究

3、的小分子探针，探索其在信号转导过程研究中的生物学意义；同时积累样品，逐步建立共享的活性分子样品库。研究重点如下：(1)针对信号转导过程中重要的膜蛋白、激酶以及相关蛋白，设计、发现和获取小分子探针。(1)针对细胞凋亡、分化、增殖和迁移等过程，设计、发现并获取具有选择性作用的化学小分子探针。(2)从具有显著生理活性的天然产物出发，研究其结构与生物活性之间的规律，发展活性小分子探针的获取途径和评价方法，以及对信号转导过程的作用。(3)基于内源性生理活性小分子的结构修饰与活性之间关系的研究，着重探索其对信号转导过程的影响。(

4、4)设计合成用于信号转导过程研究的偶联和标记的小分子探针，用于细胞和动物体内信号示踪研究。2.化学小分子探针干预和影响生物体系中生物大分子的活性与相互作用信息获取方法如何高效、准确地获取生物体系分子间相互作用的信息，是阐明信号转导机制的关键和基础。生物信号转导过程涉及许多分子间相互作用，包括生物大分子之间(如蛋白质－蛋白质、蛋白质－核酸等)、生物大分子与小分子之间的相互作用等。这些相互作用在生物体内不同层次与尺度上进行，把不同的结构和功能元件联成非常复杂的网络系统，产生不同的功能和行为。本计划将针对此类复杂的相互作用

5、系统发展有效或全新的信息获取方法，研究重点如下：(1)针对信号转导过程，发展高选择、高灵敏的分析方法，用于化学小分子与生物大分子间相互作用及其动态过程研究。(2)发展多水平、多参数分析新方法和新技术，用于研究化学小分子干预生物大分子的相互作用及其过程。(3)发展细胞、亚细胞水平上的原位、实时、动态的分子与细胞间相互作用的信息获取和跨膜探测的新方法。(4)发展可视化示踪技术，用于研究分子在细胞内及细胞表面的分布、运动及信号转导。(1)利用国家大科学平台，发展高空间分辨、高时间分辨和高能量分辨的检测方法，用于研究化学小分

6、子与生物大分子的相互作用。(2)整合基于化学小分子探针研究信号转导过程的结果，发展相应的理论预测和分析方法，建立生物体内相互作用信号转导途径与联系网络。3.基于化学小分子的信号转导机制研究充分发挥小分子化学探针研究信号转导的优势，如研究手段的可控性和可逆性，作用快，可以实时监测靶分子的动力学过程，同样的小分子化合物可以被广泛地用于影响各种不同生物体的某一种过程或功能等，探索和阐述信号转导途径的分子事件与规律。重点研究内容如下：(1)基于信号转导途径的筛选模型建立：针对若干个重要的信号转导途径，建立相关的分子、细胞和模

7、式生物的筛选模型，用于筛选和评价信号转导网络的化学小分子探针。(2)重要信号转导机制的研究：利用化学小分子探针，研究重要信号通路和途径中各个重要环节的蛋白质之间的相互作用，鉴定和发现信号转导网络的新组分，揭示信号转导通路和网络的结构和功能。(3)决定细胞命运的信号转导过程的研究：利用化学小分子探针，研究在细胞活化、增殖、分化和凋亡等各种细胞命运活动中涉及到的各种信号转导途径的作用机制。(4)调节细胞迁移的信号转导过程的研究：利用化学小分子探针，研究在细胞迁移中涉及到的各种信号转导途径的作用机制。(5)调节物质跨膜运输

8、和胞内转运的信号转导过程的研究：利用化学小分子探针，研究在胞吞和胞吐活动中，蛋白质的胞内转运涉及到的各种信号转导途径的作用机制。4.基于信号转导的疾病标记物、药物靶标和先导结构的发现针对重要疾病，在深入研究信号转导过程相关蛋白质功能和相互作用网络的基础上，发现与疾病相关的重要标记物、药物作用靶标和先导化合物，为疾病诊断和防治奠定基础。研究重点如