《gf与认知功能障碍》PPT课件

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1、NGF与认知功能障碍颅脑损伤脑卒中从广义上讲，脑的损伤主要包括创伤性脑损伤（Traumaticbraininjury，TBI）和卒中（Stroke）。脑损伤定义颅脑创伤的危害功能残疾认知障碍TBI是由于颅脑的机械性创伤所致，在发达国家约2%的人终生饱受TBI所致神经功能残疾的影响，其中有1/4的患者因此而丧失工作能力[1]。TBI既可能直接导致伤者死亡，也可引起伤者运动功能缺陷、学习及记忆力减退、认知障碍等神经损害后遗症，这些症状一般发生在TBI一年之后[2]。TBI与多种神经退行性疾病有密切相关性

2、，包括老年性痴呆病（AD）、帕金森病（PD）、脊髓侧索硬化等，其中创伤与AD之间的联系最为密切[2]。研究证实颅脑创害与认知障碍联系密切颅脑创伤与认知障碍联系密切ABC除了中、重度TBI可以引起认知障碍外，轻微的TBI也可伴随着年龄的增长而最终影响认知功能。在消除年龄和教育水平方面的差异后，十年之前有过轻微TBI的人群，其在记忆方面的能力明显低于健康对照组，有TBI病史的患者双侧的海马区组织也明显小于健康对照组。当TBI伤及脑实质可直接影响患者的认知功能，如额叶区和海马区受损可导致较为严重的认知功能

3、障碍[6]。脑卒中包括缺血性和出血性两大类，其中缺血性卒中约占80%，出血性（颅内自发性出血和蛛网膜下腔出血）约占20%。01脑卒中所导致的死亡占全部所有死亡人群的9%，已成为致死的第三位疾病。脑卒中所致的长期昏迷、偏瘫、认知障碍等已成为致残的第一位疾病。02脑卒中的危害321国内学者研究报告，卒中后认知功能障碍的发病率约为51.4%～72.5%。对453位卒中患者调查发现，三个月内发生痴呆的患者为119人，占26.3%。在这些病人中，57.1%为血管性痴呆，38.7%为AD，剩余的4.2%为其他原

4、因导致的痴呆。脑卒中与认知障碍联系密切流行病学研究表明，脑卒中存活患者发展为认知障碍或痴呆的概率高于创伤[2,4]。在梗死灶和梗死灶远隔区域中均可发现弥漫性的神经递质紊乱，其中以胆碱能递质缺失最为显著，尤其是在血管性痴呆和多梗死灶痴呆患者。由于胆碱能在调节脑血流和认知方面具有重要作用，中风患者神经递质紊乱确实存在，并且可以影响认知功能[7,8]。胆碱能学说认知障碍的发病机理也有学者认为卒中所导致的认知障碍与胆碱能神经元丢失有关。认知障碍与神经元凋亡有密切关系。神经元作为一种最长寿的细胞之一，其死亡主

5、要有凋亡和坏死两种形式，它们在创伤、缺血等多种大脑疾病中扮演着重要角色。神经元凋亡认知障碍的发病机理卒中病灶部位由中心坏死区和缺血半暗带区组成AstrupJ,SiesjoBK,SymonL.Thresholdsincerebralischemiatheischemicpenumbra[J].Stroke,1977,12(6):723-725.Neurology4thEdition©2004Thieme中心坏死区，神经元以坏死为主，不可逆缺血半暗带区，神经元以凋亡为主，可逆。脑缺血神经元凋亡级联瀑布死

6、亡效应3214NGF与细胞表面TrkA受体结合后，TrkA细胞质的酪氨酸残基立即被磷酸化。由于NGF的含量有限，因此只有建立了正确突触连接的神经元才能生存[12,13]。此假说解释了神经元存活依赖NGF的存在，NGF促进神经元存活。由Viktor首先描述未成熟神经元是否能存活与其所支配的靶器官有关，随后提出了NGF的假说。磷酸化的酪氨酸可以成为磷脂酶Cγ、三磷酸肌酸激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）以及调节蛋白Shc（RAS通路）的活化靶点，这些信号传导通路可以介导神

7、经元的存活。NGF是神经元存活的必要条件NGF与高亲和力TrkA受体结合，激活PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）信号传导通路,进而激活AKT（丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶），最终引发神经元存活基因的表达。NGF也可与低亲和力P75受体结合，对TrkA受体起到调节作用NGF直接激活神经元存活信号传导通路Neuroscience,FifthEditionNature407,802-809(12October2000)GM1细胞膜稳定依达拉奉氧自由基丁苯酞花生四烯酸NGFPI3KAKT神经元存活基因的转录01对于成熟

8、的神经元来说，NGF主要起到保护和修复作用。02目前对成熟的神经系统研究发现，基底前脑神经元（BFCN）对内源性的NGF是高度依赖的，并且在BFCN表面TrkA是高度表达的。03根据基底前脑神经元逆行转运NGF和AD发病关系的研究，认为NGF与AD发病关系密切［9,10］。04在认知障碍患者中，出现基底前脑处成熟NGF水平减少，胆碱能神经元丢失。05NGF对AD基底前脑胆碱能神经元有特异保护作用基底前脑神经元作为NGF最主要的作用靶点，NGF可以协助该部位胆碱能神经元